WO 2022/051594 PCT/US2021/049019 要求保护的是: 1. 一种预防或减轻肾移植受体蛋白尿严重程度的方法,其中该方法包括: (a) 将肾脏移植到受体中,其中肾脏 从缺乏 α-1,3 半乳糖基转移酶的小型猪中获得,肾小球表达人 CD47 的水平足以预防或减轻受体蛋白尿的严重程度; (b)移植到受体猪造血干细胞中,其中猪造血干细胞表达人CD47并且获自缺乏α-1,3半乳糖基转移酶的小型猪。 2.权利要求1的方法,其中肾小球表达人CD47的水平高于肾小管中人CD47的表达水平。 3.权利要求2的方法,其中肾小球表达人CD47的水平是肾小管中人CD47表达水平的2倍至10倍。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述α-半乳糖基转移酶缺陷型小型猪是MHC近交的Columbia/Sachs小型猪。 5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中通过实时聚合酶链反应测量人CD47表达水平。 6.如权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述接受者是哺乳动物。 7 权利要求6的方法,其中受体是人 CA 03191806 2023-3-6 WO 2022/051594 PCT/US2021/049019 8.如权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述猪造血干细胞获自骨髓、外周血、脐带血或胎肝细胞。 9. 权利要求1至8中任一项的方法,其中人CD47在与内源性猪CD47相同的调节元件下表达 10.权利要求1至9中任一项的方法,其中人CD47替代α-1,3半乳糖基转移酶缺陷型小型猪中的内源性猪CD47。 11.如权利要求1至10中任一项所述的方法,其中所述人CD47在肾小球特异性启动子下表达。 12.根据权利要求11所述的方法,其中所述肾小球特异性启动子是nephrin。 13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法,其中所述蛋白尿是肾性蛋白尿。 14.如权利要求1至13中任一项所述的方法,其中蛋白尿减少至每24小时少于3g。 15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,其中蛋白尿减少至 每 24 小时 50 毫克。 16.如权利要求1至13中任一项所述的方法,其中该蛋白尿减少至 每 24 小时 30 毫克。 17.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,其中蛋白尿减少至每24小时150mg。 18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中蛋白尿在移植后两周内消退。 CA 03191806 2023- 3- 6 WO 2022/051594 PCT/US2021/049019 19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中蛋白尿在移植后一个月内消退。 20.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中蛋白尿在移植后两个月内消退 21.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,其中蛋白尿在移植后四个月内消退。 22. 如权利要求1至21中任一项所述的方法,其中所述肾脏是胸腺肾 23.从小型猪分离的肾,其中肾小球表达人CD47的水平高于肾小管中人CD47的表达水平。 24.权利要求23的肾,其中肾小球表达人CD47的水平是肾小管中人CD47排出水平的2倍至10倍。 25.权利要求23或24的肾脏,其中人CD47表达水平通过实时聚合酶链反应测量。 26.权利要求23至25中任一项的肾脏,其中人CD47在与内源性猪CD47相同的调控元件下表达。 27.如权利要求23至26中任一项所述的肾,其中所述人CD47在肾小球特异性启动子下表达。 28.如权利要求27所述的肾,其中所述肾小球特异性启动子是nephrin。 29.如权利要求23至28中任一项所述的肾,其中所述肾是胸腺肾。 CA 03191806 2023-3-6 WO 2022/051594 PCT/US2021/049019 30.权利要求23至29中任一项的肾脏,其中所述小型猪是α-1,3半乳糖基转移酶缺陷型小型猪。 31.根据权利要求30所述的肾脏,其中所述α-1,3半乳糖基转移酶缺陷型小型猪是1\4TIC近交的Columbia/Sachs小型猪。 32. 一种将小型猪的肾脏移植到人类接受者体内的方法,其中该方法包括: (a) 通过骨内移植将第一只小型猪的骨髓移植到接受者; (b) 将第二只小型猪的肾脏移植给接受者。 33.如权利要求32所述的方法,其特征在于,所述从第二只小型猪移植肾脏的第二步是在从第一只小型猪移植骨髓的第一步之后至少28天进行的。 34.根据权利要求32或33所述的方法,其中来自第一只小型猪的骨髓表达人CD47。 35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法,其中来自所述第二小型猪的肾脏表达人CD47。 36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法,其中来自第一小型猪的骨髓和来自第二小型猪的肾脏表达人CD47。 37.权利要求34至36中任一项的方法,其中人CD47在与内源性猪CD47相同的调控元件下表达。 38.如权利要求34至37中任一项所述的方法,其中所述人CD47在肾小球特异性启动子下表达。 CA 03191806 2023- 3- 6 WO 2022/051594 PCT/US2021/049019 39.根据权利要求38所述的方法,其中所述肾小球特异性启动子是nephrin。 40.根据权利要求32至39中任一项所述的方法,其中所述骨髓和肾脏来自相同的小型猪。 41.根据权利要求32至40中任一项所述的方法,其中所述第一小型猪和所述第二小型猪来自同一高度近交的小型猪群。 42.根据权利要求32至41中任一项所述的方法,其中所述第一小型猪和所述第二小型猪是α-1,3半乳糖基转移酶缺陷型小型猪 43.根据权利要求42所述的方法,其中所述α-1,3半乳糖基转移酶缺陷型小型猪是MFIC近交的Columbia/Sachs小型猪。 44.根据权利要求32至43中任一项所述的方法,其中所述第一小型猪和所述第二小型猪是基因匹配的小型猪。 45.根据权利要求44所述的方法,其中所述第一和第二微型猪是MI-IC匹配的。 46.如权利要求32至43中任一项所述的方法,还包括对接受者施用一种或多种另外的治疗。 47.根据权利要求46所述的方法,其中所述一种或多种额外治疗选自全身照射、胸腺照射、利妥昔单抗、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、他克莫司、吗替麦考酚酯(MMF)、抗CD154抗体 、眼镜蛇毒因子 (CVF)、肝素、前列环素、重组猪细胞因子、猪干细胞因子 (pCSF)、猪白细胞介素 3 (pIL-3)、更昔洛韦、甲泼尼龙、抗 IL6 受体抗体和抗 CD40 抗体。 48.根据权利要求32至47中任一项所述的方法,还包括将来自小型猪的朗格汉斯细胞的胰岛移植到接受者。 CA 03191806 2023-3-6 WO 2022/051594 PCT/US2021/049019 49. 一种来自非人类物种的异种移植物,其中所述异种移植物包括: (a) 肾脏; (b)朗格汉斯细胞的胰岛,其中肾脏包含肾小球,其表达人CD47的水平高于肾小管中人CD47的表达水平。 50.权利要求49的异种移植物,其中肾小球表达人CD47的水平是肾小管中人CD47表达水平的2倍至10倍。 51.权利要求49或50的异种移植物,其中人CD47表达水平通过实时聚合酶链反应测量。 52.权利要求50至51中任一项的异种移植物,其中人CD47在与内源性猪CD47相同的调控元件下表达。 53.根据权利要求49至52中任一项所述的异种移植物,其中所述人CD47在肾小球特异性启动子下表达。 54.根据权利要求53所述的异种移植物,其中所述肾小球特异性启动子是nephrin。 55.如权利要求49至54中任一项所述的异种移植物,其中所述肾是胸腺肾。 CA 03191806 2023-3-6