技术领域 [0001]本发明涉及医学诊断标志物及工具技术领域，尤其涉及一种特发性肺纤维化疾病中高表达的低氧相关基因集及其应用。 背景技术 [0002]正常的肺泡组织被损坏后若修复异常会导致结构异常（疤痕形成），出现以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的终末期改变，这一大类肺部疾病被称为肺纤维化。绝大部分肺纤维化患者病因不明，被称为特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF），其发病与年龄、性别、遗传、吸烟、环境和职业等因素相关（DOI：10.1016/S0140-6736(17)30866-8；DOI:10.3390/jcm7080201; DOI:10.1056/NEJMra1705751）。IPF被称为“不是癌症的癌症”，近一半患者在确诊后的2-3年内死亡，5年生存率低于30%，且全球IPF患病发病率呈现逐步上升的趋势，而死亡率居高不下，因此关于肺纤维化的研究引起了广泛关注。 [0003]肺纤维化患者早期诊断易混淆，且不同肺纤维化患者的疾病进程和对于治疗的反应差异较大，难以预测患者的预后。目前常用性别-年龄-生理指数（Gender-Age-Physiology (GAP) index），包含患者的性别、年龄以及用力肺活量和肺一氧化碳弥散功能指标来预测患者预后，但效果仍不尽人意（DOI:10.3390/jcm7080201; DOI: 10.7326/0003-4819-156-10-201205150-00004）。 发明内容 [0004]本发明的目的是为了解决现有技术中GAP指标预测患者预后的效果不尽人意的技术问题 。 [0005]为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案： 一种低氧相关基因表达产物作为分子标志物在制备特发性肺纤维化患者诊断和预后工具中的应用。 [0006]优选的，所述低氧相关基因及其编码序列如下： a. ASPHD1，其Gene ID: 253982； b. BYSL ，其Gene ID: 705； c. CTSE ，其Gene ID: 1510； d. FJX1 ，其Gene ID: 24147 ； e. GNL3 ，其Gene ID: 26354； 上述5个基因的编码序列包括以下任意一种DNA序列： （1）序列表中SEQ ID NO.1-5所示的DNA序列； （2）与（1）限定的DNA序列杂交且编码相同功能蛋白质的DNA序列； （3）与（1）或（2）限定的DNA序列具有70％以上同源性，且编码相同功能蛋白质的DNA分子。 [0007]一种诊断或预后工具，用于对特发性肺纤维化患者诊断和预后，使用上述所述的低氧相关基因中的至少一种作为分子标志物。 [0008]优选的，包括通过RT-PCR、实时定量PCR、免疫组织化学、原位杂交、芯片、高通量测序平台或LC-MS/MS质谱检测所述低氧相关基因的全部基因或部分基因的表达水平以诊断特发性肺纤维化疾病的产品。 [0009]优选的，所述通过实时定量PCR诊断特发性肺纤维化的产品至少包括一对特异扩增低氧相关基因的全部或部分基因的基因引物。 [0010]优选的，通过免疫检测诊断特发性肺纤维化的产品包括与低氧相关基因全部或部分基因基因表达产物特异性结合的抗体。 [0011]优选的，通过原位杂交诊断特发性肺纤维化的产品包括与低氧相关基因全部或部分基因的基因核酸序列杂交的探针。 [0012]优选的，通过芯片诊断特发性肺纤维化的产品包括蛋白芯片和基因芯片，其中蛋白芯片包括与上述全部或部分基因蛋白表达产物特异性结合的抗体，基因芯片包括与低氧相关基因全部或部分基因的核酸序列杂交的探针。 [0013]本发明的目的是提供一个可应用于特发性肺纤维化患者诊断和预后预测的基因集，该基因集中的基因与肺纤维化患者组织低氧状态相关，可根据该基因集中基因的表达水平来辅助诊断IPF和预测 IPF患者的预后。 附图说明 [0014]图1为本申请一实施方式中特发性肺纤维化患者肺组织与正常肺组织的低氧评分对比示意图； 图2为本申请一实施方式中特发性肺纤维化患者肺泡灌洗液与正常肺泡灌洗液的低氧评分对比示意图； 图3为本申请一实施方式中不同低氧评分患者的生存周期对比示意图； 图4为本申请一实施方式中低氧评分与GAP指数预测特发性肺纤维化患者预后的效果对比示意图。 [0015]图5为本申请一实施方式中各低氧基因预测特发性肺纤维化患者预后的效果示意图。 具体实施方式 [0016]为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详细说明。 [0017]在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。 [0018]本申请提供了一种低氧相关基因集及其在特发性肺纤维化患者诊断和预测预后中的应用。 [0019]其中所述低氧相关基因及其编码序列如下： a. ASPHD1，其Gene ID: 253982； b. BYSL ，其Gene ID: 705； c. CTSE ，其Gene ID: 1510； d. FJX1 ，其Gene ID: 24147 ； e. GNL3 ，其Gene ID: 26354； 上述5个基因的编码序列包括以下任意一种DNA序列： （1）序列表中SEQ ID NO.1-5所示的DNA序列； （2）与（1）限定的DNA序列杂交且编码相同功能蛋白质的DNA序列； （3）与（1）或（2）限定的DNA序列具有70％以上同源性，且编码相同功能蛋白质的DNA分子。 [0020]上述基因的表达水平在特发性肺纤维化患者中显著高于健康人，并且根据上述基因表达水平计算的评分高的特发性肺纤维化患者生存期显著低于评分低的患者，提示该基因集可应用于辅助特发性肺纤维化患者的诊断和预测预后。 [0021]基于此，本申请提供了一种低氧相关基因表达产物作为分子标志物在制备特发形肺纤维化患者诊断和预后工具中的应用。 [0022]同时本申请还提供了一种诊断或预后工具，使用低氧相关基因的全部基因或部分基因作为分子标志物，所述诊断或预后工具用于对特发性肺纤维化疾病诊断或预后进行检测；所述诊断或预后工具包括通过RT-PCR、实时定量PCR、免疫组织化学、原位杂交、芯片、高通量测序平台或LC-MS/MS质谱检测上述基因集的全部基因或部分基因的表达水平以诊断特发性肺纤维化疾病的产品。 [0023]其中，在一实施方式中，通过RT-PCR诊断特发性肺纤维化的产品至少包括一对特异扩增上述全部或部分基因的引物； 通过实时定量PCR诊断特发性肺纤维化的产品至少包括一对特异扩增上述全部或部分基因的基因引物； 通过免疫检测诊断特发性肺纤维化的产品包括与上述全部或部分基因基因表达产物特异性结合的抗体； 通过原位杂交诊断特发性肺纤维化的产品包括与上述全部或部分基因基因的核酸序列杂交的探针； 通过芯片诊断特发性肺纤维化的产品包括蛋白芯片和基因芯片，其中蛋白芯片包括与上述全部或部分基因蛋白表达产物特异性结合的抗体，基因芯片包括与上述全部或部分基因的核酸序列杂交的探针。 [0024]以下结合具体实施例对本申请进行阐述： 实施例1：特发性肺纤维化患者肺组织与正常肺组织的低氧评分对比： 本实施例基于GEO数据库中的GSE92592、GSE150910、GSE166036、GSE134692、GSE52463、GSE99621六个数据集中总计205例IPF患者肺组织以及167例正常肺组织的高通量测序转录组测序数据，通过基因集变异分析（gene set variation analysis），用ASPHD1、BYSL、CTSE、FJX1和GNL3这5个基因的表达数据计算评分（低氧评分），结果发现特发性肺纤维化患者组（IPF）的低氧评分显著高于正常组（Normal）（非配对T检验，P < 0.0001）（图1）。 [0025]实施例2：特发性肺纤维化患者肺泡灌洗液与正常肺泡灌洗液的低氧评分对比： 本实施例基于GEO数据库中的GSE70866数据集中总计176例IPF患者以及28例正常人肺部灌洗液的基因芯片表达数据，通过基因集变异分析（gene set variationanalysis），用ASPHD1、BYSL、CTSE、FJX1和GNL3这5个基因的表达数据计算评分（低氧评分），结果发现特发性肺纤维化患者组（IPF）的低氧评分显著高于正常组（Normal）（非配对T检验，P < 0.0001）（图2）。 [0026]实施例3：不同低氧评分患者的生存周期对比： 本实施例基于GEO数据库中的GSE70866数据集中总计176例IPF患者的基因芯片表达数据，以及对应的患者生存期数据，采用单变量Cox比例风险回归模型，根据算法中自主选择的阈值，根据用ASPHD1、BYSL、CTSE、FJX1和GNL3这5个基因的表达数据计算的评分（低氧评分），将176例IPF患者分为低氧评分高和低两组，比较两组患者的Kaplan-Meier生存曲线，发现低氧评分高的患者（47例）生存期显著低于低氧评分低的患者（129例）（log rank检验，P < 0.0001）,该结果表明（图3），基于ASPHD1、BYSL、CTSE、FJX1和GNL3这5个基因的表达数据计算的评分（低氧评分）可以预测特发性肺纤维化患者的预后。 [0027]实施例4：低氧评分与GAP指数预测特发性肺纤维化患者的结果对比： 本实施例基于GEO数据库中的GSE70866数据集中总计176例IPF患者的基因芯片表达数据，以及对应的患者生存期数据和GAP指数，采用单变量Cox比例风险回归模型，比较GAP指数和用ASPHD1、BYSL、CTSE、FJX1和GNL3这5个基因的表达数据计算的评分（低氧评分）在预测特发性肺纤维化患者预后方面的效果，结果表明（图4），低氧评分和GAP指数均可以有效的预测患者预后（P < 0.001），而低氧评分的的风险比（hazard ratio = 3.8）高于GAP指数的风险比（1.3），因此具有更好的预测效果。 [0028]实施例5： 基于GEO数据库中的GSE70866数据集中总计176例IPF患者的基因芯片表达数据，以及对应的患者生存期数据，采用单变量Cox比例风险回归模型，评估ASPHD1、BYSL、CTSE、FJX1和GNL3这5个基因的表达水平在预测特发性肺纤维化患者预后方面的效果。请参阅图5，结果表明，ASPHD1、BYSL、CTSE、FJX1和GNL3均可以有效的预测患者预后（P < 0.05）。 [0029]本发明的目的就是提供一个可应用于特发性肺纤维化患者诊断和预后预测的基因集，该基因集中的基因与肺纤维化患者组织低氧状态相关，可根据该基因集中基因的表达水平来辅助诊断IPF和预测 IPF患者的预后。 [0030]以上所述仅为本发明的实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的权利要求范围。