KR1020230048020A
审中
用于治疗同种异体移植物血管病、烟雾病、烟雾病综合征和内膜增生的组合物和方法
权利要求 1
一种用于在具有同种异体移植物的受试者中减少和/或预防同种异体移植物血管病的方法,该方法包括向受试者施用有效量的 ENPP1 剂或 ENPP3 剂以减少和/或预防受试者中的同种异体移植物血管病。脚步。
权利要求 2
一种用于减少和/或预防具有同种异体移植物的受试者的同种异体移植物的脉管系统中血管平滑肌细胞增殖进展的方法,该方法包括向受试者施用有效量的 ENPP1 剂或 ENPP3 剂以减少生长受试者中同种异体移植物的减少和/或预防所述脉管系统中所述血管平滑肌细胞增殖的进展。
权利要求 3
一种用于减少和/或预防实体器官同种异体移植物中血管平滑肌细胞增殖的进展的方法,所述个体具有实体同种异体器官移植物并且正在对该器官同种异体移植物进行手术,该方法包括施用有效量的ENPP1制剂或ENPP3为受试者准备以减少和/或预防所述受试者的所述实体器官同种异体移植物中血管平滑肌细胞增殖的进展。
权利要求4
一种用于减少和/或预防具有实体同种异体移植物的受试者的实体器官同种异体移植物的脉管系统中的狭窄或再狭窄的方法,该方法包括向受试者施用有效量的 ENPP1 剂或 ENPP3 剂以获得固体器官同种异体移植物,减少和/或防止所述脉管系统中的狭窄或再狭窄。
权利要求5
一种用于在具有实体同种异体移植物的受试者中延长实体器官同种异体移植物存活的方法,该方法包括向受试者施用足量的ENPP1剂或ENPP3剂以延长实体器官同种异体移植物在受试者中的存活.一种方法,包括以下步骤。
权利要求 6
一种用于抑制或预防具有实体同种异体移植物的受试者的实体器官同种异体移植物中的血管病变的方法,该方法包括向受试者施用足以减少实体器官同种异体移植物中血管病变的量的ENPP1剂或ENPP3剂。包括抑制或预防的方法。
权利要求 7
7.前述权利要求中任一项的方法,其中所述实体器官同种异体移植物是心脏同种异体移植物。
权利要求8
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中所述实体器官同种异体移植物是肾同种异体移植物、肝脏同种异体移植物或肺同种异体移植物。
权利要求 9
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法,其中所述受试者处于发生心脏同种异体移植物血管病的风险中。
权利要求 10
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法,其中所述受试者患有心脏同种异体移植物血管病。
权利要求 11
一种用于在具有血管同种异体移植物的受试者中抑制或预防同种异体移植血管的血管病变的方法,该方法包括向受试者施用足量的 ENPP1 剂或 ENPP3 剂以预防或预防同种异体移植血管的血管病。抑制。
权利要求 12
一种抑制或预防血管平滑肌细胞在具有血管同种异体移植物的受试者的同种异体移植血管中增殖的方法,该方法包括向受试者施用足够量的ENPP1剂或ENPP3剂以获得血管平滑肌细胞生长在同种异体移植血管中的方法,包括防止或抑制细胞增殖。
权利要求 13
一种用于在具有血管同种异体移植物的受试者中延长同种异体移植血管存活的方法,该方法包括向受试者施用足以延长同种异体移植血管存活的量的ENPP1试剂或ENPP3试剂。
权利要求 14
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法,其中所述同种异体移植血管是同种异体移植动脉。
权利要求 15
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法,其中所述同种异体移植血管是同种异体移植静脉。
权利要求 16
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中在实体器官或血管移植之前将ENPP1剂或ENPP3剂施用于受试者。
权利要求 17
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中在实体器官或血管的移植的同时向受试者施用ENPP1剂或ENPP3剂。
权利要求 18
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP1剂或ENPP3剂在实体器官或血管移植后施用于受试者。
权利要求 19
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中在实体器官或血管的移植之前,与实体器官或血管的移植同时施用ENPP1剂或ENPP3剂,和/或实体器官或血管的移植物。在移植后施用于受试者。
权利要求 20
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法,还包括向所述受试者施用他汀类药物、血管扩张剂、免疫抑制药物或抗凝剂。
权利要求 21
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法,其中所述ENPP1试剂包含ENPP1多肽。
权利要求 22
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法,其中所述ENPP1试剂包含编码ENPP1多肽的核酸。
权利要求 23
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法,其中所述ENPP1试剂包含病毒载体,所述病毒载体包含编码ENPP1多肽的核酸。
权利要求 24
24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法,其中所述ENPP1多肽包含ENPP1的细胞外结构域。
权利要求 25
24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法,其中所述ENPP1多肽包含ENPP1的催化结构域。
权利要求 26
24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法,其中所述ENPP1多肽包含SEQ ID NO:1的氨基酸99-925。
权利要求 27
24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法,其中所述ENPP1多肽包含异源蛋白质。
权利要求 28
28.根据权利要求27所述的方法,其中所述异源蛋白增加哺乳动物中ENPP1多肽的循环半衰期。
权利要求 29
29.根据权利要求27或28所述的方法,其中所述异源蛋白质是免疫球蛋白分子的Fc区。
权利要求 30
30.根据权利要求29所述的方法,其中所述免疫球蛋白分子是IgG1分子。
权利要求 31
29.根据权利要求27或28所述的方法,其中所述异源蛋白质是白蛋白分子。
权利要求 32
32.根据权利要求27-31中任一项所述的方法,其中所述异源蛋白质位于ENPP1多肽的羧基末端。
权利要求 33
33.根据权利要求27-32中任一项所述的方法,其中所述ENPP1试剂包含接头。
权利要求 34
34.如权利要求33所述的方法,其特征在于,所述接头将ENPP1多肽和异源蛋白分开。
权利要求 35
35.根据权利要求33或34所述的方法,其中所述接头包含氨基酸序列:(GGGGS) n ,其中 n 是从 1 到 10 的整数。
权利要求 36
36.如权利要求1-35中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP1剂皮下施用于所述受试者。
权利要求 37
36.如权利要求1-35中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP1剂静脉内施用于所述受试者。
权利要求 38
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法,其中所述ENPP3试剂包括ENPP3多肽。
权利要求 39
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法,其中所述ENPP3试剂包含编码ENPP3多肽的核酸。
权利要求 40
46.如权利要求35-45中任一项所述的方法,其中所述ENPP3试剂包括病毒载体,所述病毒载体包含编码ENPP3多肽的核酸。
权利要求 41
41.根据权利要求38-40中任一项所述的方法,其中所述ENPP3多肽包含ENPP3的细胞外结构域。
权利要求 42
41.根据权利要求38-40中任一项所述的方法,其中所述ENPP3多肽包含ENPP3的催化结构域。
权利要求 43
41.根据权利要求38-40中任一项所述的方法,其中所述ENPP3多肽包含SEQ ID NO:7的氨基酸49-875。
权利要求 44
41.根据权利要求38-40中任一项所述的方法,其中所述ENPP3多肽包含异源蛋白质。
权利要求 45
45.根据权利要求44所述的方法,其中所述异源蛋白质增加ENPP3多肽在哺乳动物中的循环半衰期。
权利要求 46
46.如权利要求44或45所述的方法,其中所述异源蛋白是免疫球蛋白分子的Fc区。
权利要求 47
47.根据权利要求46所述的方法,其中所述免疫球蛋白分子是IgG1分子。
权利要求 48
46.如权利要求44或45所述的方法,其中所述异源蛋白质是白蛋白分子。
权利要求 49
43.根据权利要求44-42中任一项所述的方法,其中所述异源蛋白质位于ENPP3多肽的羧基末端。
权利要求 50
49.如权利要求44-48中任一项所述的方法,其中所述ENPP3试剂包含接头。
权利要求 51
51.如权利要求50所述的方法,其特征在于,所述接头将ENPP3多肽和异源蛋白分开。
权利要求 52
52.根据权利要求50或51所述的方法,其中所述接头包含氨基酸序列:(GGGGS) n ,其中 n 是从 1 到 10 的整数。
权利要求 53
53.如权利要求38-52中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP3剂皮下施用于所述受试者。
权利要求 54
53.如权利要求38-52中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP3剂静脉内施用于所述受试者。
权利要求 55
55.如权利要求1-54中任一项所述的方法,还包括向所述受试者施用补体抑制剂。
权利要求 56
56.如权利要求55所述的方法,其中所述补体抑制剂是C5抑制剂。
权利要求 57
一种抑制或预防处于发展为烟雾病风险的受试者的脑血管闭塞的方法,该方法包括通过向受试者施用足量的ENPP1剂或ENPP3剂来抑制或预防受试者的脑血管闭塞的步骤。包括, 如何。
权利要求 58
一种用于抑制或预防有患烟雾病风险的受试者体内不需要的血管平滑肌细胞增殖的方法,该方法包括向受试者施用足够量的 ENPP1 试剂或 ENPP3 试剂以防止不需要的血管平滑肌细胞增殖subject. 一种方法,包括抑制或预防。
权利要求 59
一种治疗处于发展烟雾病风险中的受试者的方法,该方法包括向受试者施用足以治疗受试者的量的ENPP1试剂或ENPP3试剂。
权利要求 60
一种用于抑制或预防患有烟雾病的受试者的脑血管闭塞的方法,该方法包括向受试者施用足量的ENPP1剂或ENPP3剂以抑制或预防受试者的脑血管闭塞。
权利要求 61
一种抑制或预防患有烟雾病的受试者体内不需要的血管平滑肌细胞增殖的方法,该方法包括向受试者施用足量的ENPP1制剂或ENPP3制剂以抑制受试者体内不需要的脑血管平滑肌细胞增殖.一种方法,包括预防或预防的步骤。
权利要求 62
一种治疗患有烟雾病的受试者的方法,该方法包括向受试者施用足以治疗受试者的量的ENPP1剂或ENPP3剂。
权利要求 63
一种用于预防或减轻受试者中与烟雾病相关的一种或多种症状的方法,该方法包括通过以足够的剂量施用 ENPP1 剂或 ENPP3 剂来预防或减轻受试者中与烟雾病相关的一种或多种症状的步骤amount to the subject. 包括,如何。
权利要求 64
一种抑制或预防预期接受或已经接受外科手术治疗烟雾病的受试者的脑血管闭塞的方法,该方法包括向受试者施用足量的 ENPP1 试剂或 ENPP3 试剂以预防脑血管阻塞对象中的血管闭塞.一种包括抑制或预防闭塞的方法。
权利要求 65
一种抑制或预防预期接受或已经接受外科手术治疗烟雾病的受试者体内不需要的血管平滑肌细胞增殖的方法,该方法包括向受试者施用足量的 ENPP1 试剂或 ENPP3 试剂治疗受试者抑制或预防不需要的血管平滑肌细胞增殖的方法。
权利要求 66
66.如权利要求57-65中任一项所述的方法,其中该受试者具有RNF213 R4810K突变。
权利要求 67
66.如权利要求57-65中任一项所述的方法,其中该受试者具有烟雾病家族史。
权利要求 68
68.根据权利要求62-67中任一项所述的方法,其中所述受试者经历脑狭窄、血栓形成、栓塞和/或出血。
权利要求 69
68.根据权利要求66或67所述的方法,其中所述手术干预是血管旁路手术。
权利要求 70
68.根据权利要求66或67所述的方法,其中所述手术干预是脑血运重建。
权利要求 71
71.如权利要求64-70中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP1剂或ENPP3剂在手术干预之前施用于受试者。
权利要求 72
72.如权利要求64-71中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP1剂或ENPP3剂与手术干预同时施用于受试者。
权利要求 73
73.如权利要求64-72中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP1剂或ENPP3剂在手术干预后施用于受试者。
权利要求 74
71.如权利要求64-70中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP1剂或ENPP3剂在手术干预植入之前、同时和/或之后施用于受试者。
权利要求 75
75.如权利要求57-74中任一项所述的方法,还包括向所述受试者施用抗高血压剂和抗凝剂中的一种或两种。
权利要求 76
76.根据权利要求57-75中任一项所述的方法,其中所述ENPP1试剂包含ENPP1多肽。
权利要求 77
76.根据权利要求57-75中任一项所述的方法,其中所述ENPP1试剂包含编码ENPP1多肽的核酸。
权利要求 78
76.根据权利要求57-75中任一项所述的方法,其中所述ENPP1试剂包括病毒载体,所述病毒载体包含编码ENPP1多肽的核酸。
权利要求 79
79.根据权利要求76-78中任一项所述的方法,其中所述ENPP1多肽包含ENPP1的细胞外结构域。
权利要求80
79.根据权利要求76-78中任一项所述的方法,其中所述ENPP1多肽包含ENPP1的催化结构域。
权利要求 81
79.如权利要求76-78中任一项所述的方法,其中该ENPP1多肽包含SEQ ID NO:1的氨基酸99-925。
权利要求 82
79.根据权利要求76-78中任一项所述的方法,其中所述ENPP1多肽包含异源蛋白质。
权利要求 83
83.根据权利要求82所述的方法,其中所述异源蛋白质增加ENPP1多肽在哺乳动物中的循环半衰期。
权利要求 84
84.根据权利要求82或83所述的方法,其中所述异源蛋白质是免疫球蛋白分子的Fc区。
权利要求 85
85.根据权利要求84所述的方法,其中所述免疫球蛋白分子是IgG1分子。
权利要求 86
84.如权利要求82或83所述的方法,其中所述异源蛋白质是白蛋白分子。
权利要求 87
87.根据权利要求82-86中任一项所述的方法,其中所述异源蛋白质位于ENPP1多肽的羧基末端。
权利要求 88
88.如权利要求82-87中任一项所述的方法,其中该ENPP1试剂包含一个接头。
权利要求 89
89.如权利要求88所述的方法,其特征在于,所述接头将ENPP1多肽和异源蛋白分开。
权利要求90
90.根据权利要求88或89所述的方法,其中所述接头包含氨基酸序列:(GGGGS)n,其中n是1至10的整数。
权利要求 91
91.如权利要求57-90中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP1剂皮下施用于所述受试者。
权利要求 92
91.如权利要求57-90中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP1剂被静脉内施用于所述受试者。
权利要求 93
76.如权利要求57-75中任一项所述的方法,其中该ENPP3试剂包括一种ENPP3多肽。
权利要求 94
76.根据权利要求57-75中任一项所述的方法,其中所述ENPP3试剂包含编码ENPP3多肽的核酸。
权利要求 95
95.根据权利要求90-94中任一项所述的方法,其中所述ENPP3试剂包括病毒载体,所述病毒载体包含编码ENPP3多肽的核酸。
权利要求 96
96.根据权利要求93-95中任一项所述的方法,其中所述ENPP3多肽包含ENPP3的细胞外结构域。
权利要求 97
96.根据权利要求93-95中任一项所述的方法,其中所述ENPP3多肽包含ENPP3的催化结构域。
权利要求 98
96.如权利要求93-95中任一项所述的方法,其中该ENPP3多肽包含SEQ ID NO:7的氨基酸49-875。
权利要求 99
96.根据权利要求93-95中任一项所述的方法,其中所述ENPP3多肽包含异源蛋白质。
权利要求100
101.根据权利要求99所述的方法,其中所述异源蛋白质增加ENPP3多肽在哺乳动物中的循环半衰期。
权利要求101
101.根据权利要求99或100所述的方法,其中所述异源蛋白质是免疫球蛋白分子的Fc区。
权利要求102
102.根据权利要求101所述的方法,其中所述免疫球蛋白分子是IgG1分子。
权利要求103
101.如权利要求99或100所述的方法,其中所述异源蛋白质是白蛋白分子。
权利要求104
104.如权利要求99-103中任一项所述的方法,其中该异源蛋白质是该ENPP3多肽的羧基端。
权利要求105
104.如权利要求99-103中任一项所述的方法,其中该ENPP3试剂包含一个接头。
权利要求106
106.根据权利要求105所述的方法,其中所述接头将ENPP3多肽和异源蛋白质分开。
权利要求107
107.根据权利要求105或106所述的方法,其中所述接头包含氨基酸序列:(GGGGS)n,其中n是1至10的整数。
权利要求108
108.如权利要求93-107中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP3剂皮下施用于所述受试者。
权利要求109
108.如权利要求93-107中任一项所述的方法,其中将所述ENPP3剂静脉内施用于所述受试者。
权利要求110
一种用于减少和/或预防需要外周血管手术的受试者的外周血管中血管平滑肌细胞增殖的进展的方法,该手术包括放置动静脉透析分流器,该方法包括向受试者施用有效量的ENPP1剂或ENPP3剂以减少和/或预防受试者外周血管手术部位的外周血管中血管平滑肌细胞增殖的进展。
权利要求111
一种用于在放置动静脉透析分流器的部位或其周围减少和/或预防受试者外周血管中血管平滑肌细胞增殖进展的方法,该方法包括向受试者施用有效量的ENPP1制剂或 ENPP3 制剂,减少和/或防止在放置动静脉透析分流器的位置处或附近的外周血管中血管平滑肌细胞增殖的进展。
权利要求112
111.权利要求110的方法,其中在手术或分流器放置之前、期间和/或之后施用药剂。
权利要求113
113.如权利要求110-112中任一项所述的方法,其中该受试者不缺乏ENPP1。
权利要求114
114.如权利要求110-113中任一项所述的方法,其中所述ENPP1试剂包括ENPP1多肽。
权利要求115
114.根据权利要求110-113中任一项所述的方法,其中所述ENPP1试剂包含编码ENPP1多肽的核酸。
权利要求116
114.如权利要求110-113中任一项所述的方法,其中所述ENPP1试剂包括病毒载体,所述病毒载体包含编码ENPP1多肽的核酸。
权利要求117
117.根据权利要求114-116中任一项所述的方法,其中所述ENPP1多肽包含ENPP1的细胞外结构域。
权利要求118
117.根据权利要求114-116中任一项所述的方法,其中所述ENPP1多肽包含ENPP1的催化结构域。
权利要求 119
117.如权利要求114-116中任一项所述的方法,其中该ENPP1多肽包含SEQ ID NO:1的氨基酸99-925。
权利要求120
117.根据权利要求114-116中任一项所述的方法,其中所述ENPP1多肽包含异源蛋白质。
权利要求121
121.根据权利要求120所述的方法,其中所述异源蛋白增加哺乳动物中ENPP1多肽的循环半衰期。
权利要求122
122.根据权利要求120或121所述的方法,其中所述异源蛋白质是免疫球蛋白分子的Fc区。
权利要求123
123.根据权利要求122所述的方法,其中所述免疫球蛋白分子是IgG1分子。
权利要求124
122.根据权利要求120或121所述的方法,其中所述异源蛋白质是白蛋白分子。
权利要求125
125.如权利要求120-124中任一项所述的方法,其中该异源蛋白质是该ENPP1多肽的羧基末端。
权利要求 126
126.如权利要求114-125中任一项所述的方法,其中该ENPP1试剂包含一个接头。
权利要求 127
127.根据权利要求126所述的方法,其中所述接头将ENPP1多肽和异源蛋白质分开。
权利要求 128
128.根据权利要求126或127所述的方法,其中所述接头包含氨基酸序列:(GGGGS) n ,其中 n 是从 1 到 10 的整数。
权利要求 129
129.如权利要求110-128中任一项所述的方法,其特征在于,所述ENPP1剂皮下施用于所述受试者。
权利要求130
129.根据权利要求110-128中任一项所述的方法,其中将所述ENPP1剂静脉内施用于所述受试者。
权利要求131
114.如权利要求110-113中任一项所述的方法,其中该ENPP3试剂包括一种ENPP3多肽。
权利要求 132
114.根据权利要求110-113中任一项所述的方法,其中所述ENPP3试剂包含编码ENPP3多肽的核酸。
权利要求133
114.如权利要求110-113中任一项所述的方法,其中所述ENPP3试剂包括病毒载体,所述病毒载体包含编码ENPP3多肽的核酸。
权利要求 134
134.如权利要求131-133中任一项所述的方法,其中所述ENPP3多肽包含ENPP3的细胞外结构域。
权利要求135
134.根据权利要求131-133中任一项所述的方法,其中所述ENPP3多肽包含ENPP3的催化结构域。
权利要求 136
134.如权利要求131-133中任一项所述的方法,其中该ENPP3多肽包含SEQ ID NO:7的氨基酸49-875。
权利要求 137
134.根据权利要求131-133中任一项所述的方法,其中所述ENPP3多肽包含异源蛋白质。
权利要求 138
138.根据权利要求137所述的方法,其中所述异源蛋白质增加ENPP3多肽在哺乳动物中的循环半衰期。
权利要求 139
139.根据权利要求137或138所述的方法,其中所述异源蛋白质是免疫球蛋白分子的Fc区。
权利要求140
140.根据权利要求139所述的方法,其中所述免疫球蛋白分子是IgG1分子。
权利要求141
139.如权利要求137或138所述的方法,其中所述异源蛋白质是白蛋白分子。
权利要求142
142.如权利要求137-141中任一项所述的方法,其中该异源蛋白质是该ENPP3多肽的羧基末端。
权利要求143
143.如权利要求110-113或131-142中任一项所述的方法,其中该ENPP3试剂包含一个接头。
权利要求144
144.根据权利要求143所述的方法,其中所述接头将ENPP3多肽和异源蛋白质分开。
权利要求145
145.根据权利要求143或144所述的方法,其中所述接头包含氨基酸序列:(GGGGS) n ,其中 n 是从 1 到 10 的整数。
权利要求 146
146.如权利要求110-113或131-145中任一项所述的方法,其中该ENPP3剂皮下施用于该受试者。
权利要求147
146.如权利要求110-113或131-145中任一项所述的方法,其中该ENPP3剂被静脉内施用于该受试者。
权利要求 148
148.根据权利要求110-147中任一项所述的方法,其中所述受试者是烟草使用者、患有高血压、具有升高的胆固醇或甘油三酯水平、患有糖尿病、患有肾病或肥胖。
权利要求 149
149.如权利要求110-148中任一项所述的方法,还包括进行外科手术。
权利要求150
150.如权利要求110-149中任一项所述的方法,其特征在于,所述手术和/或分流器放置还包括将透析导管引入受试者体内。
权利要求151
151.如权利要求110-150中任一项所述的方法,其中所述受试者正在或已经被施用一种或多种抗凝血剂、抗生素和抗高血压药。
权利要求 152
152.如权利要求110-151中任一项所述的方法,还包括向所述对象施用一种或多种抗凝血剂、抗生素和抗高血压药。
权利要求153
153.根据权利要求110-152中任一项所述的方法,还包括监测对象的分流管阻塞。
权利要求 154
前述权利要求中任一项的方法,其中所述ENPP1制剂包含保留酶促活性的ENPP1变体。
权利要求155
前述权利要求中任一项的方法,其中所述ENPP3制剂包含保留酶促活性的ENPP3变体。
