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紫杉醇作为治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的主要化疗手段，常常会受到耐药性的挑战。近日，中山大学的研究团队在《Clinical And Translational Medicine》期刊上发表了一项重要研究，揭示了RNF31通过维持ALYREF的细胞质与细胞核穿梭，诱导人类三阴性乳腺癌对紫杉醇的耐药性问题。他们的研究表明，RNF31介导的ALYREF泛素化可能在克服这种耐药性中发挥关键作用。
TNBC是乳腺癌中最具侵袭性的亚型之一，约占所有乳腺癌病例的15%至20%。由于TNBC缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及HER2/ErbB2受体，通过紫杉烷类化疗药物如紫杉醇进行治疗成为了一种主要策略。然而，多数患者在起初对紫杉醇有反应，随后肿瘤却逐渐产生耐药性，临床观察到早期阶段中约30%的TNBC患者在五年内病情进展，五年无复发的生存率仅为70%左右。因此，探讨紫杉醇耐药的根本机制及寻求有效的克服方法，对于改善TNBC患者的治疗效果至关重要。
紫杉醇的抗肿瘤作用机制复杂，而癌细胞面对紫杉醇时，可以启动细胞凋亡或生存路径，以此逃避药物压力并获致耐药性。已有证据指出乳腺癌细胞会增加微管动力学、适应氧化应激及上调抗凋亡蛋白等策略，来抵御紫杉醇的作用。但目前尚无成功逆转耐药性的策略。同时，研究显示mRNA加工及输出过程亦在癌症用药耐受中扮演一定角色，其具体对微管抑制剂的影响仍需进一步揭示。
蛋白质翻译后修饰（PTM）对蛋白的亚细胞分布的调控至关重要，影响着应激性运输的调节。RNF31作为线性泛素链组装复合物（LUBAC）的关键催化元件，其过表达被发现能够促进肿瘤进展与治疗耐药。然而，RNF31的特定作用机制及其影响仍未被完全理解。
研究发现，在紫杉醇耐药的TNBC细胞中，RNF31有助于维持ALYREF的动员，从而显著提高耐药相关因子（如TUBB3、STMN1和TAU）的水平。此外，通过抑制RNF31或相关因子IPO13，可以有效降低这些因子的mRNA水平和稳定性。这样的机制说明，在紫杉醇耐药中特定的蛋白质及其泛素化修饰可能发挥抵抗作用。
总的来看，研究表明RNF31通过调控ALYREF及与紫杉醇耐药相关因子的表达，从而在TNBC中推动了对于化疗药物的耐药性。此发现为治疗三阴性乳腺癌提供了新的视角和潜在的治疗靶点。研究人员提出，通过靶向调控RNF31和ALYREF相互作用，或可克服TNBC对紫杉醇的耐药，使患者获得更佳的治疗效果。
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