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近期，中科院上海药物所的研究团队，包括熊兵、刘同超、贺金雪等科研人员，在国际权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了重要研究文章。文章题为《发现和优化一系列新型含吗啉的USP1抑制剂》，揭示了他们在USP1抑制剂开发领域的重大进展。他们在KSQ-4279的基础上，通过创新性开环和环化策略，设计并优化了一系列新型含吗啉骨架的USP1抑制剂，尤其是化合物38-P2，展示出卓越的酶抑制和抗癌活性。该化合物不仅具有良好的药代动力学特征和安全性，还在BRCA1缺陷的癌症模型中表现出强大的抗肿瘤效果，能够提高奥拉帕尼耐药细胞对药物的敏感性。此外，38-P2与穿心莲内酯组合使用在BRCA1正常的癌细胞中表现出协同抗癌效果。这一研究为开发新型USP1抑制剂和克服PARP抑制剂耐药性提供了新的途径。
USP1在DNA损伤修复中起关键作用，通过与UAF1结合，调节多条与基因组稳定性相关的通路。作为肿瘤治疗的重要靶点之一，USP1的过度活化在多种癌症中被检测到。而使PARP抑制剂与USP1抑制剂联合使用有可能解决耐药性难题。已有诸如KSQ-4279和TNG-348等USP1抑制剂进入临床试验，但为了克服这些先行者的不足，科研人员不断探索新化合物的可能性。
在药物设计上，这次研究运用结构信息，通过cryo-EM等技术分析了USP1-UAF1复合物，并利用环开环和环化策略，成功设计出以吗啉为骨架的化合物。这一设计为开发高效USP1抑制剂奠定了新的基础。
文章中研究团队还详细分析了合成多种化合物的抑制活性，通过取代基研究与构效关系（SAR）分析，确定了化合物38结构的有效性，进而优化得到38-P2。该化合物在体外显示出对USP1-UAF1的高效选择性抑制，且能够逆转奥拉帕尼耐药性，使其成为极具潜力的治疗药物。
综合来看，38-P2凭借优秀的代谢稳定性、对CYP450酶系和hERG通道的低抑制等表现，显示出良好的候选药物潜质。在动物模型中，38-P2显著抑制肿瘤生长，进一步验证了其作为抗癌候选药物的潜在价值。
本研究不仅丰富了USP1抑制剂的药物化学结构，可有效对抗HRD缺陷型癌症，亦为未来药物开发指明了新方向。研究成果已被期待在更广泛的临床应用中展现其价值。
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