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2025年初，安斯泰来旗下的重磅药物佐妥昔单抗在中国正式获批上市。该药物适用于携带Claudin 18.2阳性并为人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物进行一线治疗。值得关注的是，佐妥昔单抗不仅是中国市场上的首款此类药物，也是全球首个获得批准的Claudin 18.2靶向治疗药物。那么，当前针对Claudin 18.2的药物研发进展情况如何呢？
Claudins（CLDNs）是一类参与细胞间紧密连接的重要跨膜蛋白，其中Claudin 18.2是Claudin 18的一个剪切变体。该蛋白在正常情况下主要在胃黏膜分化上皮细胞中以低水平表达，负责维持细胞间的连接。当Claudin 18.2的基因异常激活、蛋白质表达情况异常时，可能导致细胞膜的功能受损，并增加组织的通透性，从而促进肿瘤的增长和扩散。此外，Claudin 18.2的过度表达可能通过激活相关信号通路促成肿瘤细胞的增殖。相比之下，在胃癌患者中Claudin 18.2的高表达率达到50%至60%，远高于HER2的20%。
因此，对于胃癌患者而言，Claudin 18.2是一个理想的靶点。此外，研究表明该蛋白还在胰腺癌、食管癌、乳腺癌等多种癌症中高度表达，因而其靶点药物的研发备受期待。尽管佐妥昔单抗作为首个上市的Claudin 18.2靶向药物，它并不完美。2024年10月，佐妥昔单抗已获得美国FDA批准，也相继进入欧洲和日本市场。
在两项国际多中心、随机双盲III期的临床试验SPOTLIGHT和GLOW中，佐妥昔单抗未能展现出显著的疗效。SPOTLIGHT显示，与安慰剂组相比，佐妥昔单抗组的无进展生存期（mPFS）仅延长1.94个月，总生存期（mOS）延长2.69个月。GLOW试验中，无进展生存期延长1.41个月，总生存期则延长2.23个月。不良事件的高发率也显示出其选择性的不足。在此形势下，后续的Claudin 18.2药物研发仍有较大的提升空间。
目前，国内药企在单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种技术路线上均有布局，特别是以单抗为主力。在单抗研发方面，明济生物、奥赛康和创胜集团走在前列。其中明济生物开发的FG-M108正进行III期临床研究，而奥赛康和创胜集团的相关研究也在推进。
在双抗领域，和铂医药联合阿斯利康共同推进的Claudin 18.2/CD3双抗正在进行临床研究，预计将于2026年完成。在ADC开发方面，多家药企如康诺亚、信达生物、恒瑞医药等也积极参与其中，研发进入不同临床阶段。在CAR-T技术上，全球有20多款Claudin 18.2 CAR-T产品在研，处于临床前沿。
随着患者数量的不断增加和市场的逐渐开放，Claudin 18.2依旧是一个热门的研究领域，越来越多的国内外企业参与进来，国内的创新药也展示出其强劲的竞争力。
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