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在治疗B细胞恶性肿瘤的过程中，BTK抑制剂因其显著的疗效而受到广泛关注。然而，随着使用的增加，部分患者出现了耐药的问题，给临床治疗带来了新的挑战。
2025年1月17日至19日，“中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病、淋巴瘤及骨髓瘤专家委员会工作会议暨2025年CSCO血液肿瘤学术大会”在海口隆重召开。会上，北京大学肿瘤医院淋巴瘤科的林宁晶教授发表了题为“BTK抑制剂耐药治疗策略”的学术报告，在应对BTK抑制剂耐药方面提供了宝贵的见解。
cBTKi概况
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是TEC家族中的非受体型酪氨酸激酶，发挥重要作用于B细胞增殖、成熟、分化和凋亡中。BTK在B细胞受体（BCR）信号传导中的重要性，使其成为B细胞恶性肿瘤治疗的靶点。
BTK蛋白由659个氨基酸组成，具有多个关键的蛋白相互作用域，包括Y223和Y551两个重要的酪氨酸磷酸化位点。cBTKi通过与BTK的C481位点形成共价结合来抑制恶性B细胞的增殖。目前市场上的cBTKi包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼和奥布替尼，这四种药物在治疗复发难治的套细胞淋巴瘤（MCL）方面表现出不同的疗效。
尽管cBTKi在改善患者生存方面具有显著效果，但其常见的不良反应仍需关注，如出血、腹泻和感染等。
cBTKi耐药后的生存与探索
耐药性主要源于BTK和PLCG2突变，尤其是BTK的C481位点突变为C481S，直接影响药物的疗效。耐药后的患者面临缩短的生存期，尤其是慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，总生存期为18个月，Richter综合征患者为4个月，而MCL患者为6至10个月。
在cBTKi治疗失败后，新的治疗选项目前较为有限，一项美国的研究表明，在治疗失败后，MCL患者接受的下一线治疗中位持续时间仅为2.6个月，显示预后较差。因此，寻找新的治疗策略成为亟待解决的难题。
cBTKi耐药后的探索与创新
在cBTKi耐药后的治疗中，非共价BTK抑制剂、BTK降解剂、CAR-T细胞治疗以及双特异性抗体等新药层出不穷，为患者提供了新的选择。
非共价BTK抑制剂：匹妥布替尼已在FDA获得加速批准，其在中国的研究同样显示出较高的疗效。
BTK降解剂：PROTAC技术通过诱导降解目标蛋白，为克服传统耐药提供了创新的解决方案，目前多个BTK降解剂正在研发中并展示了初步疗效。
CAR-T细胞治疗和双特异性抗体也在很多研究中展现出潜力，为难治性病例提供了新的治疗可能。
总结
cBTKi在治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中显示出显著疗效，但随着治疗的深入，耐药问题不容忽视。随着非共价BTKi、BTK降解剂及其他新疗法的涌现，对于MCL的后线治疗带来了更多的选择与希望。
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