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中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河院士团队于2025年1月16日在《自然通讯》上发表了一篇题为“Lerociclib联合氟维司群在内分泌治疗后进展的HR+/HER2−局部晚期或转移性乳腺癌患者中的应用：LEONARDA-1 3期随机试验”的研究论文。LEONARDA-1是一项旨在评估Lerociclib在HR+/HER2−的局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效与安全性的III期随机双盲研究。
乳腺癌是全球范围内确诊最多的癌症类型，也是引发女性癌症相关死亡的主要原因。在晚期乳腺癌患者中，有超过七成的病例为激素受体阳性（HR+），因此适合进行内分泌治疗。然而，耐药性的产生使得这种疗法的效果随着时间推移而显著降低。细胞周期的调控机制与内分泌治疗的抵抗性和恶性生长之间有着复杂的交叉。
CDK4/6是一组在细胞周期调控中具有关键作用的酶，负责调节细胞从G1期转入S期的进程。CDK4/6抑制剂通过阻断这些酶的活性，防止视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化，进而阻止细胞周期从G1期到S期的转变。尽管CDK4/6抑制剂和氟维司群的组合在几项III期临床试验中显示出良好的耐受性，然而它们通常会引起血液学毒性、胃肠道问题以及其他不良反应，这在某种程度上限制了其临床应用。
Lerociclib (GB491) 是一种新型强效选择性口服CDK4/6抑制剂，它对CDK4/细胞周期蛋白D1和CDK6/细胞周期蛋白D3表现出很高的效力，同时对CDK9/细胞周期蛋白T有中等效果。在实验室研究中，Lerociclib通过实现精准的G1期阻滞和阻止Rb的磷酸化，从而抑制癌细胞的增殖。在乳腺癌等癌种的动物模型中，每日口服Lerociclib显示出显著且持久的抑制效果。在针对HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的I/II期临床试验中，Lerociclib与氟维司群联合使用表现出较好的安全性特征，血液毒性等不良反应的发生率较低，同时效果与其他已获批的CDK4/6抑制剂相当。
此次发布的LEONARDA-1研究（ClinicalTrials.gov：NCT05054751）结果，是一项III期试验，比较了Lerociclib与安慰剂联合使用氟维司群在HR+/HER2−内分泌耐药晚期乳腺癌患者中的效果。
研究设计中，共有275名患者被随机分为两组，其中137名患者接受每日两次，每次150毫克的Lerociclib治疗，138名患者接受安慰剂联用氟维司群。结果显示，Lerociclib组的无进展生存期显著优于安慰剂组，达到了研究的主要终点。次要终点包括客观缓解率、临床获益率与安全性分析等。这些研究结果支持Lerociclib与氟维司群的组合用作HR+/HER2−内分泌耐药性晚期乳腺癌的治疗方案。
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