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2025年1月23日，Vigil Neuroscience公司宣布，其核心项目VG-3927在治疗阿尔茨海默症（AD）的一期临床试验中取得了积极的结果。受此利好消息影响，当日Vigil公司的股价大幅上涨，于市场收盘时涨幅达15.76%。
VG-3927是一种口服小分子TREM2激动剂，其设计目的是激活TREM2跨膜受体蛋白，加强小胶质细胞的修复能力，进而清除大脑中的淀粉样蛋白斑块，从而实现AD的治疗效果。小胶质细胞被比喻为大脑中的“清洁工”，它们是脑内的常驻先天免疫细胞，具备形成免疫屏障及清除代谢废物的功能。TREM2则特异性表达于这些小胶质细胞的表面，犹如一个指挥中心，重新激活那些在AD患者脑内“休息”的清洁工们。
根据Vigil的早期研究表明，在AD患者的脑脊液中可溶性TREM2（sTREM2）的水平上升，与AD的病程进展密切相关。TREM2在淀粉样蛋白病变及淀粉样蛋白诱导的tau病变中均具备保护作用。这让VG-3927凭借其良好的溶解度、口服生物利用度及中枢神经系统摄取特征，引起了广泛关注。
在本次临床试验中，VG-3927显示出在患者脑脊液中降低高达约50%的游离TREM2（sTREM2）的显著剂量依赖性，并保持良好的药物耐受安全性。作为全球首款进入临床的口服小分子TREM2激动剂，VG-3927再次证明了这一途径在AD治疗中的潜在价值，为行业发展提供了借鉴和激励。
目前，针对TREM2受体的药物开发多集中于AD领域。Alector与艾伯维联合开发的TREM2单克隆抗体AL002在去年11月临床结果不佳被迫终止，Alector因此裁员并停止该药的长期开发。
由于阿尔茨海默症的病因仍不明确，该领域药物研发的失败率极高，统计显示其失败率高达99.6%。在21世纪的临床试验记录中，包括罗氏、强生、辉瑞和默沙东等在内的多家跨国公司均未能成功。
近年来，随着Aduhelm、Leqembi和Donanemab的密集获批，AD药物研发步入快车道，各类基于Aβ、Tau蛋白等假说的新药如雨后春笋般涌现。然而，这并未完全转化为市场回报。
首款Aβ抗体Aduhelm虽然经过争议后获批，但最终销量不佳，2023年仅售出480万美元。Leqembi的商业化进展也不如预期。现阶段上市的Donanemab虽然被投资界给予高销售额预测，能否实现尚需观察。
上市仅是一个开始，药物的成功还在于商业化的实现。现阶段，Biogen正考虑Leqembi的新剂型开发，包括静脉给药和皮下给药的组合策略，以期提高市场接受度。
当前市场上口服AD药物寥寥无几，自2014年FDA批准美金刚/多奈哌齐复方制剂后，仅在十年后又批准了Zunveyl。 Zunveyl在2025年1月8日获康哲引进到亚洲市场，总协议金额为4000万美元，显示出口服AD药物的市场吸引力。
VG-3927在一期临床试验的成功再度证实了AD新治疗通路的可能性，特别是在AL002遭遇挫折后。同时，这也推动了口服AD药物市场的竞争。然而，VG-3927仍面临着许多挑战，包括Biogen的AD疫苗BIIB080带来的潜在冲击。
尽管此类创新药物在早期临床试验中显示出良好的安全性，所有不良反应皆为轻度或中度，且无严重不良事件记录。然而，后续开发中的安全性监测仍然是一个关键课题。
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