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结直肠癌（CRC）在全球范围内是第三大常见的恶性肿瘤，具有极高的发病和死亡率。据统计，2020年，全球新增结直肠癌病例约为190万，其中94万例导致死亡。预计到2040年，这一数字将分别增至320万和160万，这无疑强调了开发有效疗法的紧迫性。
结直肠癌的早期经常没有明显症状，因而在确诊时，患者往往已进入疾病的晚期阶段，需要依赖手术、放射治疗和化疗等积极治疗手段。然而，这些治疗方式各有限制，例如，手术后存在较高的复发风险，放疗可能引发严重的并发症，而化疗往往会导致耐药现象，大约50%的患者仍会面临复发的风险。
结直肠癌的肿瘤微环境（TME）具有谷胱甘肽（GSH）水平升高的特征。谷胱甘肽作为一种关键的抗氧化剂，能够保护肿瘤细胞免受活性氧（ROS）及化疗药物的损害。谷胱甘肽水平的增加降低了细胞对如5-氟尿嘧啶（5-FU）等一线化疗药物诱发的活性氧的敏感性，使得肿瘤更易于产生耐药性，限制了化疗效果，使肿瘤容易复发。因此，靶向肿瘤内的谷胱甘肽已成为逆转耐药、增强化疗药物疗效的一个可行策略。
2025年1月20日，沈阳工业大学的巩天星、中国医科大学附属第四医院的魏士博、中国医科大学医学基础实验教学中心的韩雪及北方战区总医院的刘旭等人在Cell的子刊Cell Reports Physical Science上发表了一篇题为"An injectable hydrogel for synergistic therapy in colorectal cancer by targeting glutathione"的研究论文。
这项研究开发了一种可注射的多酶样水凝胶（multi-enzyme-like hydrogel，MELH），以靶向结直肠癌的特定肿瘤微环境（TME）中的谷胱甘肽（GSH），展现出优良而且安全的抗肿瘤属性。这一创新有望成为克服化疗耐药、改善晚期结直肠癌治疗效果的有效辅助手段。
近期的研究已推出了响应谷胱甘肽的药物递送系统，这些系统通过识别肿瘤微环境中升高的谷胱甘肽水平来实现药物的靶向释放。然而，它们主要倚重传统的化疗药物，这就局限了它们在面对耐药肿瘤时的有效性。同时，这些方法忽视了一些可能具有协同作用的策略，如葡萄糖饥饿或依赖活性氧的治疗，而这些措施可以进一步增强对抗肿瘤的效果，同时降低对全身的毒性。
针对这些不足，该新研究开发了一种多酶样水凝胶（MELH），利用其作为一种针对富含谷胱甘肽肿瘤微环境的辅助手段，这种疗法旨在同步调节谷胱甘肽水平、消耗葡萄糖并促进活性氧的生成，最终达到协同抗肿瘤的效果。
具体来看，MELH结合了多重协同机制：通过巯基化羧甲基纤维素（CMC-SH）来消耗谷胱甘肽；利用葡萄糖氧化酶样活性来消耗葡萄糖；通过芬顿反应（Fenton Reaction）促进活性氧介导的化学动力学治疗。这些联合作用不仅提高了5-FU的疗效，还减缓了化疗耐药的进程。此外，MELH可以适应肿瘤内部条件，实现药物的可控降解和快速释放。
研究团队全面地评估了MELH的材料特性，结果显示在细胞来源的异种移植（CDX）和从癌症患者来源的异种移植（PDX）模型中，MELH显著抑制了肿瘤的生长，促进细胞凋亡，并表现出显著的协同抗肿瘤效果。此外，动物实验验证了MELH对主要器官没有毒性，显示出良好的生物相容性。这一突破性的方法为MELH成为结直肠癌辅助手段和新辅助治疗提供了可能性。
总而言之，研究开发的多酶样水凝胶（MELH），拥有优异的抗肿瘤性能且无明显的毒性，显示了其作为克服化疗耐药和改善晚期结直肠癌治疗预后的潜力和前景。
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