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近日Arrowhead Pharmaceuticals（以下简称“Arrowhead”）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式受理针对家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的新药plozasiran的申请（NDA）。根据处方药用户付费法案（PDUFA）的时间表，该申请的行动日期定为2025年11月18日。FDA当前表示并无召开顾问委员会会议的计划。
关于Plozasiran
Plozasiran，即ARO-APOC3，是一种专注于肝脏的小干扰RNA药物，通过高效、长期的沉默载脂蛋白C-III (APOC3)的mRNA表达，减少APOC3蛋白的产生，从而通过脂蛋白脂肪酶依赖及非依赖途径显著降低血清甘油三酯以及富含甘油三酯脂蛋白及其降解产物的水平。
此药得到了美国FDA的孤儿药资格和快速通道资格，以及欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药资格。目前plozasiran在高甘油三酯血症、血脂异常及FCS等多个领域展示了强有力的临床数据。公司计划在2025年向其他国家的监管机构提交plozasiran用以治疗FCS患者的上市申请。
在大中华地区，plozasiran由维亚臻生物（商品名：普乐司兰纳，代号VSA001）进行开发。目前，针对中国FCS成年患者的III期临床试验已于2024年初完成入组，并预计将在2025年第一季度结束。该药物已被中国国家药品监督管理局认定为突破性治疗，并于2025年1月被纳入优先审评审批程序。
此次NDA的递交基于3期PALISADE研究的积极结果以及2期SUMMIT研究的支持数据。在PALISADE试验中，plozasiran表现出显著和持续的甘油三酯降低——接受25毫克plozasiran治疗的患者甘油三酯基线变化中位数为80%。与安慰剂合用的患者相比，plozasiran显著降低急性胰腺炎的风险达83%。到目前为止，plozasiran的耐受情况良好，最常见的不良事件是腹痛、COVID-19、鼻咽炎和恶心。
在OLE阶段，包括来自MUIR和SHASTA-2研究的418名受试者，他们每季度接受25毫克plozasiran的治疗。结果显示，10、25或50毫克plozasiran在MUIR和SHASTA-2中的患者甘油三酯平均降幅分别高达64%和74%；长达15个月的随访中，MUIR和SHASTA-2组患者的甘油三酯最低值下降幅度分别为73%和86%。此外，研究也观察到甘油三酯和APOC3含量的持续下降，并且apoB及非HDL-C的改善趋势显著。
关于靶向APOC3药物
APOC3主要由肝脏合成，少量由肠道产生，起到在脂质代谢过程中，通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和低密度脂蛋白受体（LDLR）活性来进行调节的作用。研究显示，抑制APOC3基因表达能有效降低甘油三酯脂蛋白的水平，并因此降低心血管病的风险。在APOC3抑制方面，核酸药物相较于单抗疗法可能更为高效。由于siRNA的RISC机制，其注射频率更低，或许在成本上也较ASO更具优势。
关于家族性乳糜微粒血症综合征
FCS是一种罕见的遗传性疾病，因LPL功能受损导致，其显著特征是甘油三酯水平高。典型症状包括于幼年期即出现的急性腹痛、肝脾轻度肿大、视网膜血管颜色苍白、皮肤黄色瘤等。据统计，全球每百万人中约有1-2人受此病影响。除了疲劳和腹痛外，FCS患者也面临着高风险的急性胰腺炎。
目前针对FCS的有效治疗手段有限。2012年11月，Glybera成为首个获欧盟批准的基因疗法，但因费用昂贵，其治疗价格高达125万欧元，令FDA至今未批准此类疗法。
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