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近日，美国全球临床试验注册平台Clinicaltrials宣布，百时美施贵宝（BMS）的子公司Celgene（新基）正式启动了BMS-986365（CC-94676）这一重要药物的III期临床试验。这款药物成为全球第二款进入III期的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物，并首次作为针对雄激素受体（AR）的PROTAC药物进入III期研究。
这项即将展开的III期临床试验是一项随机、开放标签的适应性研究，计划招募960名转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。研究的目的是评估BMS-986365相较于研究者选择的标准治疗（恩杂鲁胺联合阿比特龙及泼尼松/泼尼松龙，或多西他赛加泼尼松/泼尼松龙）的安全性和疗效。研究的主要观察指标为第4年的放射学无进展生存期（rPFS）。
BMS-986365是一种高效的异双功能配体定向降解剂（LDD），能够通过CRL4CRBN E3泛素连接酶介导的途径诱导雄激素受体的泛素化和降解，从而实现对细胞内野生型和突变型受体的快速深度降解。与AR拮抗剂恩杂鲁胺相比，该药物在抑制雄激素刺激相关AR靶基因的转录活性上展现了约100倍的效能提升，并在多种前列腺癌细胞系中表现出10至120倍的抑制AR依赖性细胞增殖的效力。
在2024年1月的美国临床肿瘤学会生殖泌尿癌研讨会（ASCO GU）上，百时美施贵宝披露了BMS-986365在I期临床试验中的初步疗效数据。数据显示，患者每天两次服用400-900mg的BMS-986365剂量后，其前列腺特异性抗原（PSA）水平至少下降30%的情况出现频率与剂量呈正相关。其中，全剂量组中有34%的患者实现PSA30的反应。在900mg剂量组中，有55%的患者达成PSA30，35%实现PSA50，10%达到PSA90反应，并且有45%的患者在治疗后六个月内未发生疾病进展。
到了2025年1月，百时美施贵宝更新了I期研究的结果。在60名接受每日两次400-900mg BMS-986365治疗的患者中，32%实现PSA50反应，其中900mg剂量组贡献了10例。研究发现中位放射学无进展生存期为6.3个月，而900mg组则提高到8.3个月。与已治疗过的患者相比，初治患者的rPFS更为突出（16.5个月对5.5个月）。
作为一种新兴的技术，PROTAC药物仍处于成药性探索阶段。目前，全球仅有两款PROTAC药物进入III期开发，包括vepdegestrant（ARV-471）和BMS-986365。vepdegestrant由辉瑞和Arvinas合作开发，是一款针对雌激素受体（ER）的PROTAC，进展领先，于2022年率先启动了III期临床。
与此同时，中国的制药企业也加快了进入PROTAC领域的步伐，目前有四款本土研发的PROTAC药物已进入II期临床开发阶段，这些药物包括开拓药业的GT20029、恒瑞医药的HRS-1358和HRS-5041，以及海创药业的HP518。
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