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AIgn_promotion=LS_SEOGW">AIMP2-DX2是一种与多种AIgn_promotion=LS_SEOGW">癌症相关的氨酰基-tRNA合成酶相互作用多功能蛋白2（AIMP2）的突变体，其在肿瘤的形成中起到关键作用。韩国科学家Dae Gyu Kim等近期在《Cell Chemical Biology》期刊上发表了关于此致癌机制的最新研究成果，揭示降低AIMP2-DX2（简称DX2）水平对抑制肿瘤有显著效果。研究者们明确了DX2通过AIgn_promotion=LS_SEOGW">Siah1介导的泛素化途径可以被降解，不过具体的相互作用机制此前尚不完全清楚。
研究团队的突破性工作揭示了一种新开发的化合物SDL01，该化合物能够显著增强DX2与Siah1的相互作用，进而促进DX2的泛素依赖性降解，为未来癌症治疗提供了新的可能。
首先，研究人员着重分析了DX2与Siah1的结合方式。在免疫共沉淀和分子动力学模拟的帮助下，他们精准定位出DX2与Siah1的结合位点。此外，这种结合还与HSP70蛋白的结合位点重叠，HSP70被认知为帮助DX2避免被Siah1降解的蛋白质，从而揭示HSP70在保护DX2不被降解过程中的作用机制。
在SDL01的鉴定中，通过化合物的设计和筛选，研究团队从七个BC-DXI-04衍生物中甄选出SDL01，该化合物能最有效地抑制DX2的活动。进一步的实验显示，SDL01以剂量依赖的方式降低DX2的水平，同时不影响AIMP2，并通过增强DX2泛素化以及诱导DX2与Siah1的相互作用来抑制DX2与HSP70的关联，从而加速DX2的降解。SDL01被认为可能是独特的变构调节剂。
SDL01的抗肿瘤效果在多项实验中得到证实。研究人员观察到，在不同的AIgn_promotion=LS_SEOGW">肺癌细胞系中，SDL01降低了DX2诱导的细胞活力，同时在3D细胞培养和体内实验中，SDL01有效减少了肿瘤细胞球的大小并抑制肿瘤生长。研究也表明，SDL01能够特异性地结合DX2，确定了其关键结合残基，并影响DX2的降解和细胞功能。
实验进一步表明，SDL01可以诱导DX2构象变化，增加与Siah1的相互作用。这一变化通过分子动力学模拟和多种生化实验已得到验证。
最后，通过LC-MS分析，研究揭示SDL01的作用机制，确定K90是SDL01诱导DX2泛素化的关键位点，进一步明确Siah1在该过程中的责任。研究还表明，K90A突变体影响到DX2的泛素化和稳定性。
这项研究提出了一种利用变构调节剂诱导E3泛素连接酶靶向蛋白质的新方法，并以DX2为例进行了验证，显示SDL01通过稳定DX2与Siah1的相互作用来促进其泛素化和降解的有效性。这种方法具有开发新的抗癌药物的潜力。
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