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2024年3月18日，在《Cell》期刊上，清华大学生命科学学院的王一国团队与南方医科大学南方医院的张惠杰团队共同发表了一篇开创性研究论文，标题为《肠道激素调节胆固醇代谢》(A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism)。这项研究被选入了《Cell》期刊近日发布的“2024年度最佳论文”榜单，共12篇，它汇集了截至2024年底最受关注的研究。
此次研究创新性地发现并命名了一种全新的肠道激素——Cholesin（肠抑脂素）。研究详细揭秘了Cholesin在调节胆固醇稳态中的作用机制，并指出Cholesin通过Cholesin-GPR146信号轴影响肠道胆固醇的吸收及对肝脏胆固醇合成的抑制。这一发现为高胆固醇血症及动脉粥样硬化的疗法提供了新的可能。
机体胆固醇的稳态由多个组织协调以保持胆固醇摄入、合成以及胆汁排泄之间的平衡。当低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高时，会增加发生动脉粥样硬化等心血管疾病的风险，通常通过使用他汀类药物或PCSK9抑制剂加以控制。
外源性胆固醇的摄入与内源性胆固醇的合成具有相互抑制的关系。胆固醇通过其信号分子特性，调节细胞的胆固醇合成，而小肠和肝脏分别是胆固醇吸收与合成的主要器官。小肠吸收的胆固醇是否能够独立于胆固醇自身进行调节，仍有待进一步研究。
在此次研究中，科研团队通过给禁食一夜的小鼠喂食普通饮食或高胆固醇的西式饮食，并对其血浆蛋白进行分析，发现一种23kDa的蛋白在西式饮食后显著增加。进一步鉴定，发现该蛋白是由未表征基因3110082I17Rik编码的，类似于人类的C7orf50基因。由于其在抑制肝脏胆固醇合成的作用，研究者将其命名为Cholesin。
研究显示，Cholesin在肠道中高表达，是肠道胆固醇吸收的重要调节因子。研究团队通过构建肠道特异性敲除Cholesin的小鼠进行研究，发现该小鼠在喂食或胆固醇刺激下无法正常分泌Cholesin，说明Cholesin是一种响应胆固醇刺激的肠道激素，其分泌依赖于胆固醇吸收过程。
进一步的人群研究中，通过对600例临床样本的分析，团队发现Cholesin水平与血浆总胆固醇及LDL-C水平呈负相关。携带某些基因特异性位点（SNP rs1007765）的个体，其Cholesin水平明显增加，而胆固醇水平下降，从而验证了Cholesin在胆固醇代谢中的重要性。
研究还揭示，Cholesin的受体是GPR146，这一发现是通过全基因组CRISPR-Cas9筛选得出的。Cholesin通过此受体调控PKA信号，从而抑制肝脏胆固醇的合成。这一机制为理解和治疗胆固醇有关的疾病提供了重要的新思路。
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