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近年来，揭示癌症的分子机制一直是科学研究的重点。在众多影响癌症发展的因素中，TP53基因被视为“基因组的守护者”，是人类中最重要的肿瘤抑制基因之一。然而，这项保护机制有时会成为癌症发展的助推者，数据显示，大约一半的癌症患者携带有TP53基因的突变。这些突变不但破坏其抑癌能力，还可能增强癌细胞的存活和繁殖能力。可惜的是，尽管超过2000种TP53错义突变已被记录在案，但多数仍然是科学未解的难题。
在此背景下，为了深入研究这些突变的功能多样性，1月7日发表在《Nature Genetics》上的一项研究“Deep CRISPR mutagenesis characterizes the functional diversity of TP53 mutations”，通过CRISPR基因编辑技术，系统筛选了9225种TP53基因变体。这项研究的突出特点在于其分析覆盖了94.5%的癌症相关突变，以前所未有的高分辨率视角解析了这些突变对癌细胞生物行为的影响。研究揭示，这些突变对细胞生长、凋亡以及药物反应展现了明显的功能差异，甚至发现了一些潜在的药物靶点，为个性化治疗带来了新的希望。
研究不仅揭示了那些导致功能丧失（LOF）的突变，更首次指出一些看似无害的突变是如何通过改变RNA剪接或触发无义介导的RNA降解（NMD），间接损毁基因功能。这样的突破不仅深化了我们对TP53突变的理解，也为癌症的早期诊断和精准治疗提供了新契机。
基因组的守护者：TP53的重要性
TP53基因因其作用被誉为“基因组的守护者”，不仅在于它的重要性，还在于其在细胞生物活动中的独特地位。TP53基因编码的p53蛋白在细胞遭遇DNA损伤、氧化应激或其他压力时，会迅速做出反应，通过一系列机制作出反应，包括细胞周期停滞、细胞衰老和程序性细胞死亡（apoptosis）。这些机制旨在修正遭损害的DNA，或当无法修复时消除受损细胞，以阻遏癌症的产生。
然而，p53的功能远不止如此。研究表明，p53还参与细胞代谢、炎症反应和基因组复制完整性的调控，使其在肿瘤抑制以外具有更多生理意义。例如，在细胞缺乏能量或营养时，p53可以调节代谢途径，帮助细胞适应压力环境。这种全面保护功能使TP53基因在进化过程中成为高度保守的基因。
p53不仅是一个孤立的角色，而是与多种蛋白质协作。例如，MDM2是一种与p53密切相关的蛋白，通过降解p53调节其活性。在正常细胞中，p53水平受到严格调控，避免不必要的细胞死亡或停滞。但在细胞受到压力时，这种控制被消解，p53活跃起来，担起基因组“守护者”的重责。
这种复杂的调控网络使TP53成为癌症研究的中心。然而，这一“守护者”也相当脆弱，一旦TP53突变，其保护功能可能彻底失效，甚至促进肿瘤发展。因此，TP53不仅是保护基因组稳定的重要基因，还为了解癌症机制提供了关键角度。
守护者的背叛：TP53变异与癌症的关联
尽管TP53基因在正常情况下充当“基因组守护者”的角色，一旦发生变异，其肿瘤抑制作用可能完全丧失，甚至会“转投敌营”，赋予癌细胞更强的生存优势。大约50%的癌症患者携带有TP53基因突变，使其成为癌症研究领域的热点。
TP53的大多数突变属于错义突变（missense mutations），其中90%以上集中在其DNA结合域（DBD）。这一关键区域的突变会削弱p53识别并调控目标基因的能力，最终导致细胞生长失控和肿瘤形成。在临床上，这些突变增强癌细胞增殖侵袭能力，携带这些突变的患者通常预后不良。
此外，某些TP53突变不仅带来功能丧失，还可能获得新的致癌能力（Gain of Function, GOF）。这些突变体可以破坏正常信号通路，促进肿瘤侵袭和转移，使肿瘤更具侵略性和治疗难度。
HCT116细胞系中单一TP53突变的功能解析
研究采用同源定向修复（HDR）方法在HCT116细胞的TP53基因中引入突变，确保在激活突变前不受p53内源性功能影响。通过切除LSL序列后，激活突变基因表达，从而建构了功能清晰的细胞模型。研究显示，高效的HDR编辑构建了突变模型，验证了不同突变细胞系的表达情况及其对药物的增殖抑制效果。
研究指出，CRISPR基因编辑技术有效地解锁TP53突变的密码，为揭示复杂的肿瘤突变功能提供了创新方法。
从数据中挖掘真相
研究通过CRISPR技术，对TP53基因的9225种变体进行了全面而系统的功能解析，几乎涵盖了所有已知的癌症相关突变。
TP53基因突变的功能多样性不仅推动了对此基因的研究，也为个性化医疗方案的开发指明了方向。通过CRISPR技术，研究人员解开了许多隐藏在基因组中的秘密，为癌症治疗提供了新思维。
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