WNK1在渗透压感知中的角色：机制及结构功能研究

点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。2024年美国肾脏病学会年会——美国肾脏周于近日举行，美国爱荷华大学医疗保健中心的研究团队在会上公布了一项突破性研究，探索了WNK1在调节抗利尿激素（AVP）释放中的机制作用。这项研究围绕WNK1作为渗透压感受器的功能展开，揭示了其如何通过激活Kv3.1通道影响AVP的释放，并深入分析了C端内在无序区（IDR）的作用。 根据此次报告，脑室周围器（CVO）是缺乏完整血脑屏障的独特结构，能够检测高渗透压并促进AVP的合成和分泌。最近的研究显示，CVO神经元中的WNK1可以感知渗透压变化，激活Kv3.1通道，进而促进AVP释放。同时，研究也揭示WNK1在细胞脱水过程中会形成凝聚物，并通过NKCC1活性恢复细胞体积，IDR对此过程至关重要。本次研究旨在进一步剖析WNK1、OSR1/SPAK与Kv3.1的相互作用及IDR的功能角色。 研究人员采用立体定向注射方式，将携带Cre重组酶的AAV病毒引入Spak-null和Osr1-floxed小鼠，构建相应基因敲除模型。通过代谢笼实验，研究小鼠的水稳态和AVP水平。此外，在表达重组WNK1及其变体的细胞中，模拟并观察Kv3.1电流变化，并利用Western blot评估生物化学激酶活性。 研究结果表明，高渗环境导致小鼠CVO中p-OSR1/SPAK的水平升高。丧失OSR1/SPAK的小鼠出现多尿及尿液渗透压下降的现象，甚至在限制饮水条件下依然如此，显现尿崩症特征。与正常小鼠相比，基因敲除小鼠体内AVP和copeptin水平明显降低。在实验室条件下，HTS暴露可导致HEK细胞中Kv3.1电流增加，氯化物浓度升高则减弱此效应。此外，研究还观察到WNK1激酶域独立于C端IDR对高渗状态的感知。 研究总结指出，CVO神经元内的WNK1通过SPAK/OSR1激活Kv3.1，并扮演渗透压感受器的角色。并且显示WNK1激酶域内的氯离子与水可负向调控其活性，而IDR如何协调配合有待未来深入研究。 这项研究拓展了对WNK1作为渗透压感受器在体液平衡中角色的理解，并为相关疾病的机制研究和治疗方向提供了新思路。今后希望能有更多研究对WNK1及相关通路展开探究，助力临床治疗和新药研发。 免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。