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CAR-T细胞疗法在治疗某些类型的血癌方面已显示出极高的疗效，特别是超过90%的患者对这种治疗表现出积极的响应。然而，尽管一些患者的病情能够显著缓解并持续超过十年，但仍有约一半患者会在治疗后一年内病情复发。对于这种预后差异的原因，目前尚不清楚。
9月25日，《Nature》杂志刊登了一项由耶鲁大学Rong Fan教授和宾夕法尼亚大学Perelman医学院Carl June教授等领导的科学团队进行的最新研究。这项研究揭示了CAR-T细胞疗法可能引发超长期完全缓解的潜在驱动力。
这项研究采用了Rong Fan教授开发的单细胞多组学技术，并应用于分析来自82名儿科白血病患者和6名健康供者的超过一百万个CAR-T细胞。这些样本源自由Carl June教授和费城儿童医院Stephan Grupp博士在2012年发起的两项开创性临床试验。Rong Fan教授自2006年以来一直致力于单细胞分析技术的研究，是这一领域的先驱。
在82名患者中，有5名患者的病情缓解时间超过了8年。通过比较这些患者的CAR-T细胞与短期缓解及复发患者的CAR-T细胞，科学家们希望揭示长期缓解患者CAR-T细胞的分子特征和功能特性。
经过对695,819个细胞进行高质量表达谱分析，研究发现2型CAR-T细胞在长期缓解中起到至关重要的作用。这一类型的细胞一直被认为具有免疫抑制性，并且与癌症免疫治疗响应不佳相关。通常，1型T细胞约占所有T细胞的20%，而2型T细胞仅占3%，但在长时间缓解患者中，其比例却显著提高。
研究表明，CAR-T细胞的2型功能升高与8年的超长缓解相关。通过配体-受体相互作用分析，研究人员发现2型细胞能够调节一个功能失调的亚群，从而维持整个群体的稳态。在抗原特异性激活过程中添加IL-4（一种典型的2型细胞因子）可以减轻CAR-T细胞功能失调，并在转录组和表观基因组水平上增强适应性。长期响应者血清蛋白质组学分析显示，这些患者的循环2型细胞因子水平较高。
基于以上发现，研究团队与瑞士联邦理工学院的Li Tang博士合作，在体内研究中使用含有更高比例2型细胞的CAR-T细胞疗法治疗白血病小鼠，结果显示该疗法能够诱导小鼠长期缓解。通过在生产过程中加入IL-4或在输注前用IL-4启动CAR-T产品，可以恢复2low CAR-T细胞的抗肿瘤功效。
总结而言，这项研究揭示了通过增强2型CAR-T细胞功能，维持长期缓解的潜在策略。Carl June教授表示，这项研究可能为CAR-T细胞疗法带来重大改进。他说：“我们很高兴，这些新结果为进一步改进CAR-T细胞疗法提供了一种新的方向。”
同一天，Rong Fan教授与Li Tang博士等人发表的另一篇《Nature》论文指出，将改良版IL-4与CAR-T细胞疗法相结合，能够促使黑色素瘤、乳腺癌及其他实体瘤小鼠长期缓解。进一步分析发现，修饰后的IL-4似乎能够促进糖酵解，为细胞提供能量，从而恢复T细胞的抗癌能力。
Li Tang博士总结道：“我希望这些研究可以挑战目前以1型为中心的癌症免疫治疗范式，并重新审视2型免疫的作用。”
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