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肺纤维化是一种严重且逐渐加重的肺部疾病，其特征是过量的细胞外基质（ECM）沉积，导致肺功能逐渐下降。现有的治疗方法，例如吡非尼酮和尼达尼布，尽管能缓解症状，但无法逆转疾病进展。因此，研发新的治疗策略，特别是那些能够促进肺泡再生的方案，是当前研究的主要方向。
Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路在组织再生中起着至关重要的作用，特别是在肺泡上皮干细胞（AT2细胞）再生方面。然而，长期激活Wnt信号可能导致成纤维细胞增殖和纤维化，甚至会增加致癌风险。因此，如何实现特异性且短暂的Wnt信号激活，成为治疗肺纤维化的关键问题。
近日，上海科技大学生命科学与技术学院的席莹教授团队在《Molecular Therapy》杂志上发表了一篇题为“CasRx-based Wnt activation promotes alveolar regeneration while ameliorating pulmonary fibrosis in a mouse model of lung injury”的研究论文。该研究展示了一种基于CasRx的基因编辑系统，该系统可以有效地靶向降解Wnt信号的负调控因子Axin1和Axin2，从而激活Wnt信号通路。实验结果显示，CasRx介导的Wnt激活不仅促进了AT2细胞的增殖，还在博来霉素诱导的肺纤维化模型中表现出显著的抗纤维化效果。
01 CasRx系统选择性激活肺上皮中的Wnt信号
该研究使用腺相关病毒6型（AAV6）载体递送CasRx系统，特异性靶向肺上皮细胞。结果表明，CasRx系统成功敲低了Wnt信号的负调控因子Axin1和Axin2，从而显著激活了Wnt/β-catenin信号通路。
02 激活Wnt促进AT2细胞的增殖和再生
研究进一步表明，CasRx介导的Wnt激活不仅能够在体外促进肺泡类器官的形成，还在小鼠体内显著增加了受损肺泡区域AT2细胞的增殖和分化，进一步恢复了肺泡结构。
03 激活Wnt有效抑制博来霉素诱导的肺纤维化
在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，CasRx介导的Wnt激活抑制了关键纤维化基因（如Collagen和Fibronectin）的表达，减少了成纤维细胞的积累，并显著降低了肺纤维化的严重程度。
04 长期安全性评估
研究团队对小鼠进行了为期12个月的观察，结果显示CasRx系统的Wnt激活没有引发显著的毒性反应，也没有导致肿瘤形成，表明该策略具有较高的安全性。
本研究展示了一种基于CasRx的创新治疗策略，通过在肺上皮中特异、可逆地激活Wnt信号，实现了有效的肺泡再生，并显著缓解了小鼠肺纤维化的进展。这项技术为肺纤维化的再生治疗提供了新的思路，同时也在其他急性和慢性肺损伤疾病的治疗中展现出潜在应用前景。
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