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摘要：
病毒样颗粒（VLPs）是由病毒结构蛋白自组装形成的颗粒，内部不含有病毒的遗传物质，因此具有非感染性。因其固有的免疫原性，VLPs在疫苗开发中发挥了重要作用，能够诱导细胞和体液免疫反应。基于VLPs的疫苗因具备自组装纳米结构、重复表面表位、易于遗传和化学修饰、多功能抗原呈递平台及高安全性等优势，成为抗病毒疫苗设计中的多功能候选物。本综述讨论了VLPs疫苗诱导细胞和体液免疫反应机制，并概述了构建有效VLPs疫苗时，大小、形状、表面电荷、抗原呈递、遗传和化学修饰及表达系统的影响。最后，本文总结了抗病毒VLPs疫苗的最新应用及其临床试验结果。
1. 引言：
病毒样颗粒（VLPs）是由病毒衣壳蛋白自组装形成的多聚体颗粒，不含病毒遗传物质，结构类似于其天然病毒。大部分VLPs的直径在10至200纳米之间，具有重复的病毒表面表位，自组装成二十面体或杆状结构。VLPs可分为非包膜和包膜两类，前者由无脂质包膜的病毒衣壳蛋白组成，后者则由脂质层包裹。现代科技已开发出100多种源自人、动物、植物及噬菌体病毒的VLPs，用于药物输送、医学成像、生物催化和疫苗开发。
由于VLPs与其亲本病毒保留了相似的免疫特性，同时因其不含病毒基因组而高度安全，成为疫苗开发的理想模板。VLPs能够诱导体液和细胞免疫反应，其免疫原性可展示外来抗原，调节免疫反应并引发高效免疫保护。包括乙型肝炎、戊型肝炎、人乳头瘤病毒和流感病毒在内的多种VLPs疫苗已获得FDA批准，更多的VLPs疫苗正进入临床试验阶段。
2. 机制：
包膜和非包膜VLPs仍然保留了进入抗原呈递细胞（APCs）的能力。通过吞噬、内吞等不同机制，VLPs能进入宿主细胞并与免疫系统相互作用。VLPs的高度重复表面结构作为病原体相关分子模式（PAMPs），与模式识别受体（PRRs）如Toll样受体相互作用，激发免疫反应。最终，APCs内的VLPs被处理成抗原肽，装载至MHC II分子上，激活CD4+ T细胞，诱导细胞因子释放和细胞免疫反应。此外，VLPs也能通过MHC I分子交叉呈递途径激活CD8+ T细胞，诱导细胞毒性T细胞反应。
3. VLPs疫苗设计考虑因素：
要开发高效而安全的VLPs疫苗，需要综合考虑不同因素，如大小、形状、表面电荷和抗原呈递。VLPs大小在10-200纳米间，便利于进入淋巴系统并与免疫细胞相互作用；带正电荷的VLPs更易被细胞内化，增强免疫反应；多聚体结构有利于展示外来抗原，从而增强免疫效应。同时，遗传和化学修饰方法可用来优化VLPs疫苗的功能，使用不同表达系统可提高疫苗生产效率和质量。
4. 抗病毒VLPs疫苗的应用和最近的临床试验：
VLPs在多种病毒疫苗开发中展现出广泛应用。基于VLPs的乙型肝炎疫苗自1986年获得FDA批准以来，已显著提高免疫保护效果。人乳头瘤病毒和流感病毒的VLPs疫苗也以其高效性和持久的免疫效果获得广泛关注。近年来，针对HIV-1、诺罗病毒和SARS-CoV-2的VLPs疫苗正在进行临床试验，部分疫苗已进入III期试验。
5. 未来展望和结论：
基于VLPs的疫苗未来在抗病毒和其他疾病防控中具有广阔的应用前景。尽管需要克服生产复杂性、提高诱导CD8+ T细胞反应等技术难题，但通过优化表达系统、表面修饰和生物信息学工具，基于VLPs的疫苗研发无疑将迎来更大的突破。
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