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【导读】
Kindlin-2是一种关键衔接蛋白，其在多种人类癌症中表现失衡，尤其是在三阴性乳腺癌（TNBC）中起到推动肿瘤进展和转移的作用。
近日，美国凯斯西储大学的研究团队在《Oncogene》期刊上发表了一篇题为“Kindlin-2 regulates the oncogenic activities of integrins and TGF-β in triple-negative breast cancer progression and metastasis”的研究论文。研究揭示了Kindlin-2在β1-整合素与TGF-β 1型受体(TβRI)复合体稳定中扮演的关键角色，并通过促成两者的连接，参与了TNBC的肿瘤进展和转移。研究发现，缺失Kindlin-2会导致该复合体的降解，进而抑制相关的致癌信号通路。
研究团队采用了包括CRISPR/Cas9基因编辑技术、细胞迁移实验、3D肿瘤球形成和侵袭实验、蛋白质免疫共沉淀以及流式细胞术等多种体外实验。这些实验使用了MDA-MB-231和4T1 TNBC细胞系。同时，研究者们还通过临床前小鼠模型，验证了Kindlin-2在TNBC中的作用。
实验结果表明，Kindlin-2与β1-整合素及TβRI之间存在直接相互作用，CRISPR/Cas9介导的Kindlin-2敲除会破坏这种相互作用，从而导致β1-整合素和TβRI的降解，阻断下游的致癌信号通路，抑制肿瘤生长和转移。此外，使用蛋白酶体抑制剂MG-132处理Kindlin-2缺失的细胞，可以恢复β1-整合素和TβRI的表达。
这项研究确定了Kindlin-2在稳定β1-整合素:TβRI复合体及调节下游致癌信号通路中的新功能，提供了潜在的TNBC治疗靶点。
背景知识
乳腺癌是美国女性癌症相关死亡的第二大原因，每年有超过30万新确诊病例和42,250人死亡。其中，发生转移表型的BC患者占了约90%的癌症死亡率。这些转移性BC通常难以治愈，患者的中位生存期仅为1.5至3年。约30%的乳腺癌患者最初诊断为早期非侵袭性疾病，但最终可能进展为晚期转移性疾病，严重限制了治疗选择并导致较差的预后。特别是三阴性乳腺癌（TNBC）因其高度的侵袭性和快速复发而尤其致命。
TNBC缺乏激素受体（ER-α和PR）和ErbB2/HER2表达，导致缺少已批准的靶向药物。此外，常规治疗常常因未知机制出现耐药性。因此，预防TNBC的进展和复发成为改善患者预后的关键。Kindlin-2在乳腺癌进展中扮演了关键角色，促进转移和侵袭，其通过激活CSF-1和巨噬细胞浸润调节肿瘤进展。研究发现，Kindlin-2通过Wnt信号通路及雄激素受体磷酸化调节肿瘤生长和进展，是多个癌症标志物的重要调节因子。
研究结果
该研究表明，通过重新表达Kindlin-2，可以部分恢复t-βRI和β1-整合素的表达，以及肿瘤球生长与侵袭能力。即便重新引入缺乏F2和F3结构域的Kindlin-2变体也不能完全恢复TNBC的致癌行为，进一步支持了这两个结构域在Kindlin-2的功能中的关键作用。
总结
总而言之，Kindlin-2在β1-整合素与TβRI的相互作用中扮演了重要角色，构建了一个复杂的网络，调控着乳腺癌的进展和转移。进一步了解这一致癌轴线的机制有望为TNBC的治疗提供新的策略。
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