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近日，香港中文大学医学院于君教授及其研究团队在《Cancer Cell》期刊上发表了一项突破性研究成果，首次揭示具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）这种常见于结直肠癌（CRC）的肠道微生物，居然能够在免疫治疗中发挥正面作用，激活CD8+ T细胞。在以往的研究中，各种体内细胞纷纷助纣为虐，为癌细胞发展提供帮助，因此这一发现显得尤为令人意外和惊喜。
据了解，具核梭杆菌在结直肠癌中十分常见，并且与病情的发生和发展密切相关。然而，该团队的研究首次表明，这种细菌可以通过产生大量丁酸，抑制CD8+ T细胞中的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）3/8，从而促进Tbx21基因启动子的H3K27乙酰化和表达上调。作为转录调节因子的TBX21，能够抑制CD8+ T细胞表达PD-1，缓解它们的耗竭状态，恢复效应功能，从而在此前免疫疗效不佳的微卫星稳定型（MSS）CRC患者中取得突破性进展。
MSS型CRC占所有结直肠癌的85%以上，免疫治疗在此类癌症中屡屡受挫。然而，具核梭杆菌却能够作为"内应"帮助免疫治疗取得成功。进一步的实验显示，肿瘤组织中的具核梭杆菌丰度与免疫治疗的生存预后呈正相关，并且在小鼠实验中，移植具核梭杆菌丰度高的CRC患者的粪菌后，小鼠对免疫治疗的应答有显著改善。
研究者们通过进一步的实验确认，具核梭杆菌会加速MSS型CRC在小鼠体内的增殖，但是瘤内存在这种细菌也会提升小鼠对PD-1抑制剂治疗的应答，且肿瘤内的CD8+ T细胞显著增多。研究表明，具核梭杆菌的分泌物，包括丁酸，是激活CD8+ T细胞的关键因素，丁酸可以单独改善CD8+ T细胞的细胞毒效应功能，缓解其耗竭状态，进而增强免疫应答效果。
丁酸的作用机制也被揭示，研究发现它通过抑制HDAC3/8的功能来促进Tbx21基因的表观遗传调控，从而上调TBX21的表达，最终抑制CD8+ T细胞的PD-1表达，保留其抗癌积极性。
尽管具核梭杆菌显示出巨大的潜力，直接在体内补充丁酸可能并不可行，因为丁酸的半衰期非常短。但通过设计基于具核梭杆菌的治疗策略或许能为未来的临床应用提供新的方向。
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