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衰老是无法阻挡的癌症风险因素，毕竟谁能抵挡岁月的侵蚀呢？许多人熟悉的常见癌症，如肺癌、胃癌和肝癌，其确诊的中位年龄都在65岁左右，这表明衰老与癌症的发生密切相关。然而，科学界一直未能详细解释衰老究竟如何影响和加速癌症的发生。
近期，美国西奈山伊坎医学院的研究团队在《科学》期刊上发表了最新研究成果[1]，为“衰老直接促癌”的假设提供了直接证据。研究显示，随着年龄增长，人体免疫系统变得衰老，导致肿瘤部位积聚髓样前体细胞。它们分泌大量的炎症因子白介素-1α（IL-1α），不仅不会促进抗癌免疫反应，反而促进免疫抑制的紧急髓系造血。
这种免疫系统的“背叛”显然不利于抗癌。主要原因是衰老相关的DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）下调。要逆转这种促癌进程，需要阻断IL-1α或IL-1β信号轴。研究者们发现，已经获批用于治疗多种自身炎症性疾病的IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）可以胜任这一任务，意味着其在老年人中的早期应用有望预防肺癌。
为了探讨衰老是否直接促进肺癌的发生，研究者们对比了年轻小鼠（7周龄）和年老小鼠（72周龄）：年老小鼠的肺部不仅显示出符合衰老的各种变化，如肺泡细胞密度下降。而且在免疫系统方面也存在明显差异，如肺内的1型经典树突状细胞（cDC1s）、NK细胞以及外周血中的CD4/CD8 T细胞数量都较少。
更糟糕的是，年老小鼠肺内的组织驻留性肺泡巨噬细胞也大幅减少。这些细胞从胚胎期开始就存在，并随着衰老自我更新的能力下降，导致巨噬细胞这道关键免疫防线变弱。由于肺部免疫系统的整体老化，癌细胞在年老小鼠体内的成瘤速度远快于年轻小鼠，年老小鼠的抗肿瘤免疫反应也相对较弱。
研究还发现，尽管年老小鼠的免疫反应较弱，但单核细胞、中性粒细胞等髓系细胞在肺部富集，进一步细分为髓样前体细胞（MPs）。这些MPs在肿瘤增殖期间通过紧急髓系造血产生。那么，它们仅仅是伴随肿瘤增殖发生，还是实际参与其中呢？
为了回答这一问题，研究者们将年轻或年老小鼠的骨髓分别移植到其它年轻或年老小鼠身上，使受体小鼠的免疫系统转换为移植骨髓的小鼠年龄状态，随后再植入NSCLC细胞进行实验。结果显示，接受年老小鼠骨髓的年轻小鼠的肺癌进展最快，而接受年轻小鼠骨髓的年老小鼠的进展与普通年轻小鼠相似；相应地，抗癌免疫反应也大幅改善。
进一步分析发现，年老小鼠肺部的MPs是IL-1α的主要来源，并且MPs在年老小鼠肺内的聚集与IL-1α编码基因（Il1a）mRNA水平显著上调相关，而原有的免疫细胞并无这种情况。这表明促癌的IL-1α仅限于通过紧急髓系造血产生的MPs。
IL-1α的信号通路是衰老促癌的关键因素，作为IL-1R1拮抗剂的阿那白滞素能够精准阻断这条通路，改善年老荷瘤小鼠的生存，但在癌症早期或癌前阶段使用才有明显效果。
最终，研究者们发现，随着年龄增长，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）发生DNMT3A水平下降以及相应基因失活突变，使HSPCs发生髓系偏移，导致MPs聚集和后续促癌过程。
总而言之，这项研究实锤了衰老直接促进癌症发展，但通过阻断IL-1α通路，也为科学家和医生进一步研究乃至临床应用提供了方向。研究的发现还解释了既往IL-1β单抗对晚期NSCLC无效的原因：应用时间太晚。如果用于癌症早期或癌前阶段，或许效果会更加显著。
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