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引言
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是威胁人类健康的第二大神经退行性疾病，其标志性特征之一是大脑内α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）的异常聚集。这些异常的蛋白聚集体形成淀粉样纤维，最终沉积为路易小体和路易神经突起，成为PD的核心致病因子和关键病理标志。在PD的发病机制中，选择性自噬过程的失调扮演了重要角色。研究发现，选择性自噬关键蛋白LC3B在PD患者脑组织中与α-syn共同沉积于路易小体，表明α-syn聚集体可能在选择性自噬调控中起作用。然而，病理性聚集体是否及如何调控选择性自噬，此前尚缺乏明确答案。
2024年9月19日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员与复旦大学生命科学学院鲁伯埙教授合作，在Cell Research杂志上发表了一篇题为“α-Synuclein淀粉样纤维直接结合LC3B并抑制SQSTM1/p62媒介的选择性自噬”的研究文章。该研究深入探讨了PD病理蛋白α-syn聚集体与自噬关键蛋白LC3B之间的相互作用机制，首次揭示了α-syn病理聚集体与选择性自噬功能障碍之间的直接联系，为理解PD病理发生机制提供了新的视角。
研究过程中，研究团队利用生物膜干涉技术和酶联免疫吸附实验，测定了LC3B与α-syn的结合亲和力。他们发现，LC3B对α-syn病理聚集体的亲和力高达3 nM，远高于对α-syn单体的亲和力，达三个数量级。运用免疫电镜技术，研究人员直观地观察到LC3B在α-syn纤维聚集体表面的结合。通过核磁共振技术，研究揭示了LC3B的正电荷口袋与α-syn羧基末端负电区域的相互作用，进一步通过设计LC3B突变体并验证其与α-syn结合能力的丧失，确认了两者的结合模型。
尤为重要的是，α-syn与LC3B的结合界面与p62与LC3B结合的界面部分重叠，暗示着p62与α-syn可能在结合LC3B时存在竞争关系。作为选择性自噬受体的p62，负责将特定细胞成分引导至自噬体进行降解。核磁共振和体外Pull down实验共同证实了α-syn与p62在结合LC3B时的竞争性。
在利用多种细胞模型进行的进一步研究中，结果表明，α-syn病理聚集体会导致细胞内p62和K63泛素化蛋白的自噬通量降低。在病理条件下，大量的α-syn淀粉样聚集体与LC3B结合，竞争性减少了LC3B-p62相互作用，干扰了p62-LC3B介导的选择性自噬。
综上所述，本研究揭示了α-syn淀粉样聚集体通过直接结合LC3B，干扰细胞选择性自噬的新机制。这种破坏作用在PD的进展过程中可能产生累积性影响，破坏细胞蛋白质稳态并导致细胞死亡。该研究不仅揭示了PD发病过程中α-syn病理聚集与选择性自噬失调之间的内在联系，也为理解PD复杂的致病机制提供了新视角，并为开发新的临床治疗策略提供了宝贵的见解。
参考文献
https://www.nature.com/articles/s41422-024-01022-2
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