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全球公共卫生领域正面临抗生素耐药性（Antimicrobial resistance，AMR）细菌感染的严峻威胁。抗生素的过度使用导致细菌迅速进化产生耐药性，几乎所有临床使用的抗生素都在不同菌株中出现了耐药现象。铜绿假单胞菌便是其中一例，其耐药性问题使得相关感染变得难以治疗，成为全球公共卫生的重大挑战。
长期以来，金属化合物作为抗菌剂具有多靶点作用模式，能够干扰细菌内多个生物过程，从而降低耐药性发生的频率。其中，铋基药物与抗生素联用，一直是临床上根治幽门螺旋杆菌感染的最佳手段之一。然而，关于其详细的分子作用机制仍然存在未知领域。在多重耐药细菌迅速发展的背景下，亟需开发新型抗生素与抗菌疗法以应对这一挑战性的健康危机。
2024年9月18日，香港大学化学系孙红哲教授与荷兰格罗宁根大学Oscar P. Kuiper教授及西班牙格拉那达圣塞西利奥大学医院Rubén Cebrián博士在《Nature Microbiology》杂志上发表了一篇名为“Bismuth-based drugs sensitize Pseudomonas aeruginosa to multiple antibiotics by disrupting iron homeostasis”的研究论文。研究团队发现，铋基药物通过干扰铜绿假单胞菌的铁稳态，显著增强多种抗生素对该菌的杀伤力，并在小鼠体内感染模型中验证了该方法的有效性。这表明铋基药物和抗生素联合使用治疗铜绿假单胞菌感染具有极高的临床应用潜力。
受到铋基药物与抗生素联合治疗幽门螺旋杆菌感染效果的启发，研究者评估了水杨酸铋与抗生素联合使用对抗世界卫生组织提出的多种耐药菌株的效果。结果显示，水杨酸铋与多种抗生素联合使用对铜绿假单胞菌表现出协同效果。转录组分析结果显示，在铋处理后，铜绿假单胞菌铁吸收相关基因显著下调。进一步研究表明，铋能够特异性与铜绿假单胞菌铁载体及铁吸收调控因子Fur结合，抑制细菌铁的获取。同时，铋在细菌内部靶向铁硫簇相关蛋白，抑制电子传递链，消散细菌质子电势，降低多药外排泵的活性，从而使抗生素在细菌内累积，增强抗菌活性。
该研究还证明，铋基药物和抗生素联合使用能增强抗生素在生物被膜中的杀伤作用。在体外菌血症模型中，联合疗法展现了强大的抗菌效果。此外，该疗法能减缓抗生素耐药性的发展。超过100株临床多重耐药铜绿假单胞菌的实验结果也验证了该联合治疗方案的有效性。在小鼠体内肺部感染模型中，联合疗法显著降低了细菌在肺部的定植，同时提高了小鼠的生存率，为未来的临床应用打下了坚实基础。
孙红哲教授表示：“下一个大流行病可能来自超级细菌的感染，我们必须未雨绸缪，准备好应对的武器。”铜绿假单胞菌以其快速产生多种抗生素耐药性而著称，使其在临床上难以治疗。考虑到抗生素研发成本高且周期长，同时新抗生素的有效期逐渐缩短，未来可能面临无药可用的困境。使用现有药物协同组合是一种有效的替代方案，有助于解决耐药性细菌株迅速出现和传播的问题。这一突破性发现表明，铋基药物与抗生素联合使用具有再利用的潜力，为解决抗生素耐药性危机提供了新的武器。
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