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在大多数真核生物细胞的有丝分裂过程中，染色体的准确分离依赖于着丝粒-动粒复合体的正常功能。这一过程中，着丝粒的遗传复制得益于CENPA核小体的传递。在细胞周期的G1早期，新生的CENPA被沉积到染色质中；而在S期，即发生DNA复制的阶段，旧的CENPA被分配到DNA的子链和母链上，核小体的空缺由组蛋白H3.3填补。在这一动态过程中，CENPA核小体表现出极高的稳定性，提示细胞中存在严密的CENPA维持机制，而如果这种机制失调，则会导致一系列与有丝分裂错误和癌症等疾病相关的问题。然而，有关在S期内调控CENPA维持的具体机制，以及如何确保其在DNA复制过程中表观遗传信息的忠实传递，仍然未知。
RNA的m6A修饰（N6-甲基腺嘌呤）已经被广泛报道几乎参与了mRNA生命周期的所有阶段，且与多种复杂疾病的发生发展有关。近年来，越来越多的证据表明m6A修饰也存在于非编码RNA，特别是与染色质结合的一些RNA（染色质结合RNA, caRNAs）上，并介导了一些新的功能，例如调控染色质状态和基因转录等。此前研究还发现着丝粒区域可以转录出着丝粒重复序列RNA（着丝粒RNA，cenRNA），这些cenRNA似乎参与调控着丝粒稳态和细胞周期进程，但其关键机制尚不明确。
2024年9月20日，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心以及北京大学核糖核酸北京研究中心刘君团队，与清华大学生命科学学院杨雪瑞团队合作，在Cell期刊上发表了一篇 titled《m6A修饰的cenRNA稳定CENPA以确保癌细胞中的着丝粒完整性》的研究论文。这项研究首次揭示了，肿瘤细胞中的cenRNA存在高频的m6A修饰，而经典的着丝粒特异性组蛋白CENPA可以作为m6A修饰的“阅读器”，特异性结合具有m6A修饰的cenRNA。这一互作用对于S期着丝粒区域CENPA的维持至关重要，确保了着丝粒区域和基因组的稳定性以及染色体的正确分离。破坏这一互作极大地增强了肿瘤细胞对着丝粒相关药物的敏感性，为未来的靶向治疗策略提供了新思路。
具体来说，研究团队通过整合分析不同细胞类型caRNA的m6A修饰高通量测序数据，发现cenRNA在大多数癌细胞中具有显著升高的m6A修饰水平。为了进一步探究cenRNA m6A修饰的功能，研究者使用了靶向去甲基化工具CRISPR-dCas13b-FTO系统。特异性去除cenRNA上的m6A修饰导致了着丝粒丢失、异位和断裂等异常事件的增多，表明cenRNA m6A修饰在维持着丝粒区域稳定性方面发挥重要作用。此外，研究者通过SNAP-tag TMR-STAR实验，发现去除cenRNA上的m6A修饰会导致S期CENPA在着丝粒的维持受损，而G1期的CENPA装载几乎不受影响。
为了探究cenRNA上的m6A修饰如何在S期调控着丝粒区域CENPA的稳定性，研究者通过细胞内CENPA的RIP-seq数据分析及体外实验，证实CENPA更倾向于与m6A修饰的cenRNA结合。通过分子模拟及体外实验，研究者进一步确定了CENPA蛋白中两个关键位点，负责识别甲基化的cenRNA。突变这两个位点后，CENPA对m6A-cenRNA的结合偏好性显著下降，同时伴随着CENPA在S期着丝粒稳定性的减弱。
鉴于CENPA在染色体着丝粒功能中的关键作用，研究者进一步评估了CENPA与甲基化cenRNA互作对着丝粒稳态及癌细胞生长的影响。结果显示，去除cenRNA上的m6A修饰或突变CENPA均会导致着丝粒不稳定，染色体分离异常，细胞生长减缓，并增强肿瘤细胞对着丝粒相关药物的敏感性。这种现象在正常细胞中并未观察到，进一步支持了靶向CENPA-m6A-cenRNA作为癌症治疗策略的可行性。
综上，此项研究首次发现具有特异m6A修饰的cenRNA与CENPA的结合，对于维持癌细胞中着丝粒的完整性至关重要。这表明RNA表观遗传在核小体功能及遗传信息传递中的作用，并为理解着丝粒形成、维持和调控提供了新机制。破坏这一机制会导致癌细胞染色体分离异常和基因组不稳定，从而抑制癌细胞生长及增强其对相关干扰剂的敏感性，进而为癌症治疗开发新的靶向策略提供了重要依据。
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