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2024年9月17日，上海交通大学医学院叶幼琼团队在《Cell Reports Medicine》期刊上发表了题为“The spatial multi-omics revolution in cancer therapy: Precision redefined”的研究论文。团队在该文章中探讨了空间多组学在治疗靶点预测、治疗反应、以及支持精准医疗中的应用，并深入分析了相关挑战和未来方向。
研究背景
在过去十年中，单细胞多组学已成为在单细胞水平分析肿瘤的强大工具，能够提供基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和表观基因组的高维数据。这一技术揭示了肿瘤微环境中的异质性，阐明了恶性细胞、基质细胞、免疫细胞及非细胞成分（如分泌因子和细胞外基质蛋白）的多样性，从而增强了对肿瘤发展机制的理解，促进潜在生物标志物的发现。单细胞与空间多组学的整合，被视为推进疾病进展机制理解和完善精准治疗策略的重要手段。
研究进展
激光捕获显微解剖测序（LCM-seq）等早期方法，代表了解剖空间组织结构的初步努力。基于图像的技术如单分子荧光原位杂交（smFISH）、多重误差稳健荧光原位杂交（MERFISH）和CosMx空间分子成像仪，能揭示组织转录本的空间结构，具有高空间分辨率、多路复用能力和组织结构保留等优势，但也面临技术复杂性高、耗时和高光毒性等挑战。
高通量技术如10x Genomics Visium、Slide-seq和Stereo-seq在数据输出、操作简便性和成本效益方面取得进展，但在空间分辨率、细胞内结构信息和定量准确性上仍有局限。空间多组学方法能够探索细胞间信号通路，识别对肿瘤进展和治疗反应至关重要的关键分子相互作用。例如，Ravi等人通过空间分辨的多组学研究，揭示了胶质母细胞瘤中的免疫和代谢应激因子特征，指出缺氧对神经胶质瘤结构的显著影响。
整合空间多组学到精准医学的挑战
当前的空间数据由多种技术和平台生成，涉及复杂的检测和数据分析方法。基于测序的空间数据往往难以实现单细胞分辨率，分析输出需进一步反卷积和映射。而基于成像的方法在多个成像周期间重新对齐图像等方面遇到了重重困难。标准化每个数据集对于确保不同研究间的可重复性和可比性至关重要。此外，解读来自不同分子层的数据需要跨学科的合作。
时空组学在实时监测基因和蛋白质表达的动态变化、细胞间通讯中展现出关键作用，但在临床翻译中仍存在一些限制。例如，无法获得沿时间轴收集的临床样本，缺乏基于空间组学的算法来跟踪基因表达的时间调控。技术进步如TEMPOmap13，结合代谢标记与原位测序，重建亚细胞RNA动态，突显了这一需求。
研究结论
采用生态学方法结合先进的测序技术进行癌症治疗，可有助于确定治疗靶点和推进精准肿瘤学。当前实验方案主要涉及小组织切片，未能完全捕获3D结构。通过计算策略如STitch3D和STAligner，重建空间分子组织成3D视图成为可能。未来，空间组学技术将提供完整的肿瘤微环境视图，包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学。
空间多组学数据的迅速增长，为生物数据和数学模型的整合带来挑战。然而，将未来的人工智能技术与这些数据集相结合，有望提升癌症诊断的早期精度，预测患者预后、复发和药物反应，从而提升癌症治疗的效果与效率。
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