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科学家们研发了一种新的潜在疗法，能够选择性清除与阿尔茨海默病相关的tau蛋白聚集物，并改善小鼠的神经退行性症状。来自英国医学研究理事会（MRC）分子生物学实验室和剑桥大学英国痴呆症研究所的研究团队表示，这项新方法未来或可应用于其他因细胞内蛋白质聚集引发的脑部疾病，如运动神经元疾病、亨廷顿病以及帕金森病。
研究团队在近期的《Cell》和《Science》期刊上发表了两篇论文，详细介绍了他们的研究成果。他们通过利用一种名为TRIM21的蛋白质的独特功能，为这种潜在疗法提供了双重优势。首先，该疗法只针对与疾病相关的tau蛋白聚集物，不会影响健康的tau蛋白；其次，它不仅能移除小鼠体内已经存在的tau聚集物，还能防止新的聚集物形成。
在阿尔茨海默病患者的大脑中，tau蛋白和淀粉样蛋白是两种主要错误折叠并形成聚集物的蛋白质。淀粉样蛋白聚集物形成在脑细胞之间的空隙中，目前的一些新型抗体疗法如lecanemab正针对这些空隙进行治疗。然而，tau蛋白的聚集物主要在神经细胞内形成，并且与认知能力的下降密切相关。抗体疗法难以接触到细胞内的tau蛋白，因此在清除已经存在的tau聚集物方面效果有限。而其他如反义寡核苷酸（ASO）等靶向细胞内tau的技术，虽然在早期临床试验中显示出减少tau蛋白的效果，但它们会同时清除健康的tau蛋白，可能带来长期副作用。
研究团队利用TRIM21针对tau缠结物的新技术，是基于MRC分子生物学实验室于2010年发现的其独特功能。TRIM21通常在抗体进入细胞时识别并标记病毒，随后交给蛋白酶体进行破坏。2023年，研究团队确认TRIM21可以重新利用来破坏与阿尔茨海默病相关的tau蛋白聚集物。他们通过将结合病毒的抗体替换为结合tau的抗体，重新定向TRIM21，将tau聚集物送往蛋白酶体进行处理。
研究团队进一步开发了两种基于TRIM21的新疗法：“RING-纳米抗体”和“RING-诱饵”。两种方法分别利用了结合tau蛋白的纳米抗体和tau蛋白自身的一个拷贝来引导TRIM21 RING进入tau聚集物，从而激活并破坏整个聚集物。实验观察发现，这两个方法都能够清除细胞内的tau聚集物，而不影响健康的tau蛋白。
在临床前研究中，这些疗法在阿尔茨海默病及进行性核上性麻痹患者捐献的脑组织中被测试，结果显示RING-Bait疗法可以防止tau聚集物的形成。小鼠实验显示，经过治疗后，小鼠脑内tau聚集物数量明显减少，运动功能有所改善。
研究人员表示，尽管这些疗法展示了良好的前景，但在应用于人类之前仍需进行大量开发工作，尤其是开发一种安全有效的AAV载体，以确保可以将这些疗法递送至人脑。尽管已有一些AAV载体获得了人类使用的批准，但要在成人大脑中广泛应用仍面临挑战。
研究结果的参考文献包括Lauren V.C. Miller等人在《Cell》上发表的《通过模板聚集降解病理性tau缠结并改善运动功能》，以及Jonathan Benn等人在《Science》上发表的《集簇激活降解剂选择性去除病理性tau聚集物》。这些结果表明，基于TRIM21的疗法有望为神经退行性疾病带来新的治疗手段。
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