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我们已经了解到，不同分子亚型的乳腺癌具有特定的转移特性，例如HER2阳性乳腺癌更容易发生脑转移，脑转移率约为30%-50%。尽管血脑屏障作为大脑的防护屏障，应该能够阻止癌细胞进入大脑，但癌细胞入脑的事实表明血脑屏障已经受到破坏。已有研究表明，血脑屏障功能障碍不仅发生在脑转移的定植过程中，甚至在脑转移形成前就已经存在。然而，目前我们仍不完全清楚乳腺癌细胞如何在早期阶段就能破坏血脑屏障。
近期，葡萄牙科英布拉大学医学院的Célia M. Gomes团队发表了一篇重要文章，探讨了HER2阳性乳腺癌细胞早期如何突破血脑屏障。他们发现了肿瘤细胞分泌的胞外核苷酸-焦磷酸酶/磷酸二酯酶-1（ENPP1）是破坏血脑屏障的重要因素。ENPP1通过与胰岛素受体结合，抑制了胰岛素信号传导及其AKT/GSK3β/β-连环蛋白信号通路，导致紧密连接蛋白和黏附连接蛋白表达下降，从而破坏了血脑屏障的完整性，促进了脑转移的发生。此外，敲除ENPP1不仅减少了癌细胞穿透血脑屏障的能力，降低了脑转移发生率，还延长了实验小鼠的生存期和无转移生存期。这项研究结果发表在《神经肿瘤学》杂志上。
在该研究中，为了验证癌细胞是否通过分泌特定分子在早期破坏血脑屏障，研究人员构建了体外血脑屏障模型，将人类内皮细胞与脑血管周细胞共培养，并将脑转移倾向的HER2阳性乳腺癌细胞及其原发细胞分泌物施加到模型上，观察血脑屏障通透性的变化。结果表明，脑转移倾向的HER2阳性乳腺癌细胞分泌物显著增加了血脑屏障的通透性，降低了跨内皮电阻，并减少了关键蛋白的表达，表明血脑屏障完整性受到了破坏。这一现象在小鼠体内也得到了验证。
蛋白组学分析结果显示，ENPP1是导致血脑屏障功能障碍的关键因素。研究人员发现，ENPP1通过抑制胰岛素信号与其AKT/GSK3β/β-catenin信号通路，降低AKT和GSK3β的磷酸化水平，抑制了β-catenin的稳定性，最终导致紧密连接蛋白和黏附连接蛋白表达减少。这样的机制破坏了血脑屏障的完整性，使癌细胞更容易穿透血脑屏障进入大脑，最终导致脑转移形成。
进一步的研究中，通过基因敲除技术，研究人员确认了ENPP1在脑转移形成中的作用。结果显示，敲除ENPP1不仅降低了癌细胞穿透血脑屏障的能力，还减少了脑转移的发生频率，延长了小鼠的总生存期和无转移生存期。
更为重要的是，研究发现脑转移倾向的HER2阳性乳腺癌细胞分泌的ENPP1能够进入血液循环，远程破坏血脑屏障。研究人员在乳腺癌脑转移小鼠模型中观察到，血浆中的ENPP1水平与脑转移负担呈正相关，而与总生存期呈负相关，这意味着ENPP1很有可能成为HER2阳性乳腺癌患者脑转移形成的早期生物标志物。
总体而言，该研究揭示了ENPP1在促进HER2阳性乳腺癌脑转移中的关键作用。这项发现不仅为我们了解肿瘤细胞如何穿越血脑屏障提供了新视角，也提示了ENPP1有望成为HER2阳性乳腺癌脑转移早期检测的指标。
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