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【导读】
转录酶DDX21在核糖体生成过程中扮演关键角色，并在结直肠癌（CRC）中呈现出高表达。然而，DDX21在结直肠癌中的异常机制以及其促癌机制仍未明了。
9月17日，上海交通大学刘辰莹和杜鹏研究团队在《Oncogene》期刊上发表了题为《DDX21促进YAP活性以推动结直肠癌的发生，并受β-catenin转录上调》的研究论文。研究结果表明，DDX21是β-catenin的直接转录靶基因，它在结直肠癌中的高表达与患者的不良预后存在相关性。DDX21缺失会导致细胞质易位和YAP转录活性下降，从而抑制结直肠癌细胞的增殖和迁移；而YAP的再次激活可以部分逆转这种效应。此外，研究人员发现核糖体应激可能通过ZAKα-MKK4/7-JNK通路上调DDX21的表达，从而诱导LATS下调和YAP激活。
总体而言，该研究揭示了在结直肠癌中DDX21的转录激活机制及YAP在核糖体应激反应中的激活，展示了通过诱导核糖体应激和抑制YAP的联合治疗的潜在价值。
背景知识
DDX21作为DEAD-box RNA解旋酶家族成员之一，调控RNA结构形成，对核糖体生物发生、转录和翻译等生物过程至关重要。DDX21首先被发现是c-jun依赖转录的转录辅因子，后来研究表明它在基因转录和核糖体RNA加工过程中发挥重要作用。DDX21可解析基因组R环，并在基因转录过程中协同SIRT7维持基因组稳定性。在适当表达水平下，DDX21有助于修复双链断裂（DSB），但其异常高表达会延迟同源重组（HR）修复，导致基因组不稳定，进而引起肿瘤的发生。癌症分析显示，在结直肠癌（CRC）中，DDX21的mRNA表达显著上调，并促进肿瘤生长和转移。然而，在结直肠癌中，DDX21的转录激活机制及其下游效应分子在肿瘤发生和发展的作用尚不明确。
Hippo通路是一个保守的信号传导通路，对哺乳动物的器官大小控制和组织稳态有重要作用。YAP/TAZ作为Hippo通路的主要下游效应因子，异常激活会导致多种肿瘤的发生和侵袭，包括结直肠癌。YAP/TAZ可调控基因转录和细胞行为，以应对多种细胞刺激和压力，例如渗透胁迫、能量胁迫、内质网应激、氧化应激和热应激。核糖体应激（RQC）指的是核糖体功能与生物发生的损害，最终激活多种应激信号，包括P53、RSR、RQC 以及ISR。RSR是一种由MAP3K20激酶ZAKα启动的MAPK信号级联，并激活相关的MAPK p38和JNK。然而，RSR与Hippo通路之间的生物学关系，以及ZAKα在CRC中对YAP活性的调节作用仍不清楚。
在结直肠癌中，DDX21通过增强YAP的活性发挥致癌作用。
研究人员对敲除和对照的HCT-116细胞进行了RNA-seq分析，发现与对照细胞相比，DDX21敲除细胞中有69个基因下调，118个基因上调。基因集富集分析（GSEA）显示，YAP靶基因在DDX21敲除细胞中富集。进一步qPCR分析证实，DDX21敲除细胞中经典YAP靶基因（如CTGF、CYR61、THBS1和AXL）表达下降。相反，稳定过表达DDX21增加了YAP靶基因的表达。蛋白质免疫印迹实验显示，DDX21敲除细胞中磷酸化YAP-Ser127水平升高，并观察到YAP胞质转位。
研究表明，虽然YAP控制转录延伸，但DDX21可能不直接参与YAP/TEAD靶基因的转录调控。YAP激活在多种癌症中常见，因此研究人员探讨了YAP是否介导DDX21在结直肠癌中的促癌效应。他们建立了DDX21敲低的HCT-116细胞，并过表达恒定活性的YAP5SA，发现DDX21敲低抑制细胞增殖、克隆形成和迁移的作用被YAP重新激活逆转。此外，YAP敲低可消除DDX21过表达带来的YAP靶基因上调效应。持续观察发现，DDX21过表达显著增强细胞增殖、克隆形成和迁移能力，而YAP敲低则降低上述效应。这些数据表明，DDX21在结直肠癌中通过激活Hippo通路下游效应分子YAP发挥促癌作用。
研究小结
综上所述，本研究揭示了β-catenin通过转录激活DDX21, 从而激活YAP/TEAD以应对核糖体应激的机制。这一发现强调了靶向DDX21和YAP/TEAD的联合治疗策略在结直肠癌中的潜在疗效。
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