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摘要
近年来，mRNA疫苗作为备受瞩目的癌症治疗方法取得了显著进展。这些疫苗能够编码与肿瘤相关的抗原，为个性化治疗提供了新的途径。它们不仅能瞄准癌症独特的突变，还能克服免疫逃逸机制，将抗原生成和免疫反应激发相结合，打破与特定组织相容性白细胞抗原分子相关的限制。然而，将mRNA成功地递送到目标细胞依然是一个关键挑战。病毒和非病毒载体（如脂质纳米颗粒和阳离子脂质体）在保护mRNA免受降解和促进细胞摄取方面显示出了巨大潜力。此外，细胞穿透肽、水凝胶、基于聚合物的纳米颗粒和树状分子等技术也在提高mRNA的传递效率和免疫原性方面起到了重要作用。
1. 引言
mRNA疫苗领域在抗击传染病成功后得到了显著发展。mRNA疫苗以其对病毒病原体的高特异性和强免疫反应引起了广泛关注，并进一步推动了对癌症治疗中mRNA的研究。与传统癌症疫苗相比，mRNA疫苗具有多种优势，如能够编码多种蛋白质、引发强有力的免疫反应以及快速开发和生产。尽管如此，将mRNA疫苗成功递送到靶细胞仍然是一个重大挑战。
mRNA疫苗的成功依赖于高效的传递平台，这些平台需确保mRNA的稳定性和有效递送。脂质纳米颗粒（LNPs）在封装和保护mRNA同时，促进细胞对其进行摄取和内质网逃逸，以及有效翻译为抗原方面至关重要。脂质化学和配方技术的不断进步显著提高了LNPs的功效，从而在临床和临床前环境中实现了mRNA的成功递送。
病毒载体也长期用于基因传递，并且在mRNA疫苗中表现出显著优势。尽管如此，安全性问题、预先存在的免疫力和有限的货物容量仍需解决。
基于聚合物的载体因其多功能性和生物相容性而被广泛研究，可以帮助细胞摄取并促进内质网转移，同时整合靶向配体以便于特定位点的递送，增强效力。基于肽的传递平台则利用其低毒性和靶向传递能力，通过设计细胞穿透和自组装肽提高mRNA疫苗的传递效率和抗原表达。本综述介绍了不同mRNA疫苗在临床前和临床开发中的现状，关注设计优化、传递策略及最新进展，提供了一系列用于癌症治疗的mRNA疫苗传递平台的宝贵见解。
2. mRNA疫苗
自2019冠状病毒病（COVID-19）疫苗成功开发以来，RNA分子作为治疗工具获得了显著认可，开启了针对传统难治性目标和基因水平治疗疾病的新可能性。mRNA疫苗在临床前研究中对实体肿瘤的有效性已经得到证实。
例如，针对卵巢癌和乳腺癌开发的mRNA疫苗通过生物信息学策略设计，编码癌症抗原125（CA-125），旨在提升树突细胞（DCs）的抗原呈递能力。测试结果显示出干扰素-γ（IFN-g）和分化T细胞群体的显著活性。
为了获得强大的抗肿瘤效果，需有效递送和翻译编码肿瘤抗原的mRNA，并触发先天免疫反应。针对DCs是提高效率的重要策略，涉及使用装饰有与DC受体特异性结合配体的抗原传递载体以及在疫苗配方中加入佐剂来刺激DCs，此方法在增加疫苗精确度和效果方面展示了巨大潜力。
2.1. mRNA疫苗在临床前试验中
大量临床前研究调查了针对不同癌症类型的各种mRNA疫苗。例如，Kyte等人通过自体肿瘤mRNA树突细胞（tDCs）疫苗进行黑色素瘤的临床前评估，显示出tDCs诱导的肿瘤特异性T细胞响应。
进一步研究包括Liu等人的作品，他们使用LCP系统开发了带有自佐剂特性的mRNA疫苗，显示了对三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤的强大的T细胞刺激和扩增效果。
此外，Tse等人展示了编码干扰素基因刺激物V155M的mRNA与E6及E7肿瘤蛋白结合的疫苗，在HPV阳性肿瘤模型中显示了显著效果。
系统综述强调了各种基于mRNA的免疫疗法在多个癌症类型中显示的显著抗肿瘤响应。
2.2. 处于临床试验阶段的mRNA疫苗
临床研究同样显示出使用mRNA疫苗治疗癌症的巨大潜力。例如，针对子宫癌和黑色素瘤的研究中，使用自体基DCs基础疫苗诱导了强大的免疫响应。
BNT162b2疫苗在癌症患者中同样显示出显著的抗体生成和T细胞响应，虽然反应较对照组更弱，但经过更多剂量的加强，显示出改善的免疫效应。
mRNA-4157/V940等个性化癌症疫苗也在黑色素瘤中展示了显著的复发率降低，验证了个性化新抗原方法在癌症免疫疗法中的潜力。
3. mRNA疫苗传递平台
有几种mRNA疫苗技术正在评估以引发靶向免疫反应，包括裸mRNA传递方法和靶向传递系统。在裸mRNA传递策略中，电穿孔和离子电渗技术已经显示出成功通过DCs引发免疫响应。基于脂质的传递系统（如LNPs）在保护和高效传递mRNA方面显示出了巨大的潜力。此外，基于肽和聚合物的传递平台同样在增强mRNA疫苗传递和抗原表达方面取得了重要进展。
3.1. 裸mRNA传递方法
电穿孔和离子电渗技术成功地将mRNA传递到DCs中，以增强免疫系统识别和靶向肿瘤细胞。尽管成功率较高，但这些方法在更广泛应用中仍面临挑战。
3.2. 基于脂质的纳米系统用于mRNA疫苗传递
脂质纳米颗粒（LNPs）是目前最常用于mRNA疫苗的传递平台。研究表明，不同成分的LNPs能有效封装和保护mRNA，促进细胞摄取，并且优化LNP大小可以显著提高免疫反应效果。
3.3. 聚合物纳米系统用于mRNA疫苗传递
聚合物NPs在mRNA传递中的重要性正在逐渐受到认可。使用聚（β-氨基酯）和氟烷基化聚乙烯亚胺等聚合物材料，展示了强大的免疫应答，并在癌症疫苗的开发中显示了显著潜力。
3.4. 基于肽的mRNA疫苗传递
细胞穿透肽（CPPs）因其穿越细胞膜的能力而备受关注。不同类型的CPPs已经被设计用于mRNA疫苗传递，与抗原特异性的细胞和体液免疫反应显著增强相关。
3.5. 碳纳米材料用于mRNA疫苗传递
碳纳米材料，尤其是碳点（CDs）和碳纳米管（CNTs），在传递抗原和刺激免疫反应方面显示出卓越的性能。然而，尺寸和形态不均的问题仍需克服。
3.6. 病毒载体介导的mRNA疫苗传递
TroVax()等病毒载体疫苗已经在多种癌症中展示了显著的免疫反应。尽管如此，病毒基因组整合和宿主排斥等问题仍需进一步解决，以确保其安全性和有效性。
4. 结论和未来方向
mRNA疫苗作为癌症治疗方法展示了巨大的潜力，提供了多种治疗优势。然而，实现有效的mRNA疫苗传递仍需攻克一系列技术和生物学挑战。未来研究应该集中于优化传递系统、识别最佳肿瘤特异性抗原、开发协同治疗策略并进行大规模临床试验，以推动mRNA疫苗在癌症治疗中的成功应用。通过解决这些问题，mRNA疫苗有望为癌症患者提供创新和有效的治疗选择，显著改变癌症治疗的格局。
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