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引言：
结构生物学的一个关键目标是解析蛋白质或蛋白质复合体的高分辨率结构。近些年，单颗粒冷冻电镜（cryo-EM）技术的发展主要是向着获取高分辨率结构这一目标进发。然而，蛋白质的构象动态性往往是其固有特性，并在传统研究中被视为主要障碍。为了克服这一问题，研究人员一般采用各种方法来稳定蛋白质构象，以提高结构的分辨率，或是试图捕捉某一瞬时的构象，将其动态性静态化。但这些方法通常忽视了蛋白质构象动态对其功能的影响。实际上，深入探讨构象动态性常能带来新奇发现。近期的一项研究通过对构象动态性的研究，提出了一种整合素αvβ8介导TGF-β活化的新模型。
2024年9月16日，加州大学旧金山分校的程亦凡博士与Stephen Nishimura教授带领的研究团队在《Cell》期刊上发表了一篇题为《Dynamic allostery drives autocrine and paracrine TGF-β signaling》的文章，揭示了L-TGF-β与整合素αvβ8结合时的全新活化机制。
转化生长因子β（TGF-β）信号通路在生物发育和免疫反应中起着至关重要的作用。成熟的TGF-β通常以潜伏状态（L-TGF-β）表达在细胞表面，只有在被激活后才能启动信号传导。L-TGF-β的主要激活方式是通过与细胞表面的整合素αvβ8结合。传统观点认为，只有成熟的TGF-β从潜伏形式中释放出来并扩散后，才能发挥信号传导作用。然而，该团队的早期研究发现，TGF-β可以在不释放的情况下，通过与同一细胞表面的整合素αvβ8结合，暴露给同一细胞的受体，进而触发自分泌信号。
在最新的研究中，研究者首先验证了自分泌TGF-β信号的生物学重要性。他们通过基因工程改造小鼠，使其无法释放成熟的TGF-β，结果显示这些小鼠可以正常发育，没有因TGF-β缺失引起的炎症反应。相比之下，敲除TGF-β的小鼠则会因各种器官炎症而无法存活。这一发现证明了自分泌TGF-β信号在生物体内的重要性。为了解释这个现象背后的机制，研究者通过单颗粒冷冻电镜研究αvβ8/L-TGF-β复合体的结构，特别是构象动态性在形成复合体前后的变化，提出了一个大胆的假设：整合素αvβ8介导的TGF-β活化机制依赖于动态变构的变化，与蛋白质的构象动态性密切相关。
研究发现，整合素结合时，构象熵从结合位点重新分布到L-TGF-β的远端区域，引发远端区域的构象动态变化，使成熟的TGF-β暴露出来并与受体结合。这一假设得到了结构研究和细胞实验的一系列证据的支持。研究人员进一步指出，这种动态变构可能是一种被低估的普遍机制，调控了由高动态性的细胞表面信号分子介导的细胞间通讯。
尽管构象熵重分布的理论早在多年前就已提出，并在其他系统中有所观察，但过去的研究主要集中在小分子或单一蛋白质上，这是因为当时的技术手段（如核磁共振NMR）在研究大分子蛋白质时有一些限制。近年来，单颗粒冷冻电镜技术的发展，使得更大规模的蛋白质复合体的研究成为可能。但因追求高分辨率，构象动态性常被忽视。而这项研究则集中探讨了构象动态性，显示它不仅是蛋白质的被动特征，更是其内在功能的一部分。
这项研究的共同第一作者金明梁博士2019年在中科院上海生化细胞研究所取得博士学位，随后于2020年前往程亦凡教授实验室进行博士后研究。此项研究中，他与另一位共同第一作者Robert Seeds博士合作，结合了单颗粒冷冻电镜、基因改造小鼠和细胞实验，探索已被研究多年的TGF-β信号通路激活机制。这项研究从一个独特的结构生物学角度，提出了整合素αvβ8引发TGF-β活化机制的全新模型，并通过细胞实验加以支持。
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