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摘要：
目前，多项研究正在探索将与自身免疫相关的炎症靶点与PROTAC技术相结合，以寻找创新的治疗方法。在这些研究中，HDAC VI、IRAK3/4、PCAF、GCN5、JAK/STAT、RIPK2、STING、MIF、IKZF等靶点备受关注，初步结果显示这些靶点上的PROTAC在体外试验中展现了良好的效力。
引言：
炎症反应无论是在自身免疫性疾病的发病机制中，还是作为结果，都扮演着至关重要的角色。例如，类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）中，炎症反应是关键的一环。此外，炎症性细胞因子如IL-1β、TNF-α和IL-6等在这些疾病的发展中起关键作用。
PROTAC简介：
PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一项革命性的蛋白质降解技术，核心结构包括：与目标蛋白（POI）结合的配体、与E3泛素连接酶结合的配体，及将两者连接的Linker。这种设计可以通过泛素-蛋白酶体途径（UPS）促进目标蛋白的选择性降解。
研究现状：
1. HDAC VI：
HDAC VI在炎症调节和类风湿性关节炎治疗中具有重要作用。针对HDAC VI的PROTAC分子在临床前研究中展示了显著的体外降解效能。如化合物2和化合物3分别通过物化修饰表现出理想的降解HDAC VI的效果。
2. IRAK3/4：
IRAK3/4在调节炎症反应中起关键作用，是治疗免疫性疾病的潜在靶点。多种IRAK3/4的PROTAC分子展示了有效的降解能力，如化合物5、6、7、8等通过不同的配体和连接子设计显著降解IRAK4；化合物11和12则展示了对IRAK3的高效能降解。
3. PCAF和GCN5：
PCAF和GCN5在免疫调节中发挥重要作用，针对这些靶点的PROTAC分子如化合物14，展示了显著的降解效应，令人期待未来在自免领域的应用潜力。
4. JAK/STAT：
JAK/STAT通路在多种炎症性和自身免疫性疾病中发挥重要作用。尽管开发难度较大，但靶向JAK1和JAK2的PROTAC分子如化合物21-26和29-30，展示了显著的降解效果。
5. RIPK2：
RIPK2在多种疾病的信号传导中起关键作用，目前已有多款PROTAC分子如化合物32-34和35展示了对RIPK2的显著降解能力。
6. STING：
STING在免疫反应中扮演重要角色，针对STING的PROTAC分子如化合物47展示了良好的体外和体内降解效果，为治疗系统性红斑狼疮等疾病提供了新的思路。
7. MIF：
尽管MIF主要以其抗癌潜力被关注，但其在免疫反应中也发挥重要作用。靶向MIF的PROTAC分子如化合物54展示了显着的降解效果。
8. IKZF：
IKZF对免疫调节具有重要作用，化合物57和58在体外研究中展示了对IKZF的显著降解效果。
总结：
PROTACs在靶向自身免疫性疾病方面展示了良好的前景。研究人员希望通过高Dmax值和低DC50值来优化PROTAC分子，以确保高效能和低副作用。通过优化靶蛋白配体、E3连接酶配体和连接子设计，PROTACs有望成功应用于自免治疗的临床阶段。
参考资料：
https://doi.org/10.1039/D4MD00142G
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