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美国哈佛医学院的Isaac M. Chiu团队近日在《Science》杂志上发表了一篇题为《A chemogenetic screen reveals that Trpv1-expressing neurons control regulatory T cells in the gut》的研究文章，利用化学遗传学方法探索了不同神经元对肠道免疫系统的调节功能。研究发现，表达Trpv1的神经元通过释放神经肽CGRP对调节性T细胞（Treg细胞）的数量产生影响，为理解疼痛与肠道免疫之间的关系提供了新的视角。
胃肠道（GI）作为哺乳动物的重要防线，是宿主、营养物质和微生物群体之间信息交换的重要接口。正常的肠道功能和组织完整性依赖于免疫系统、神经系统和微生物生态系统之间的动态相互作用。免疫系统和神经系统具有独特的感知和效应能力，两者如何相互协作、感知胃肠道的各种威胁是一个令人关注的研究课题。
研究显示，胃肠道受到感觉神经元和自主神经元组成的复杂网络的支配。这些神经元包括大脑脑干、交感神经节、背根神经节（DRG）和结状神经节（NG）的外在感觉神经元以及肠道神经系统（ENS）。这些神经元通过协调运动和分泌功能调节肠道活动。DRG和NG神经元主要以感觉神经元的形式存在，负责检测机械拉伸、饮食以及有害刺激。
尽管先前的一些研究针对特定的神经或免疫亚型，揭示了一对一的神经-免疫相互作用，但目前仍缺乏一种系统且全面的方法来识别肠道中特定的神经-免疫相互作用。
在此背景下，Chiu团队通过使用化学遗传学方法开展了一项系统筛选研究，明确了不同神经元亚群在调节肠道免疫系统中的作用。研究人员通过激活八种不同的神经元亚群，并对这些神经元激活后的影响进行了深度免疫表型分析、微生物组分析以及肠道器官中免疫细胞的转录组学评估。结果发现，不同类型的神经元对各种免疫细胞群体有特定的调节作用，其中Trpv1表达的痛觉感受器神经元引起了最广泛的免疫调节。
化学遗传学方法的核心在于利用DREADD（由设计药物独特激活的设计受体）靶向表达的一组工程化G蛋白偶联受体（GPCR），此类受体在没有配体激活的情况下是无活性的，可通过合成配体在特定时间和空间内进行精确控制。研究人员将病毒载体注射到新生小鼠体内，以提高神经元标记水平并减少免疫混淆，成功建立了一个基于DREADD表达的系统性筛选模型。
通过筛选研究，研究人员发现，激活某些神经元亚群后会导致肠道免疫细胞群体发生明显变化，而这些变化在一定程度上具有解剖位置特异性。其中，Trpv1神经元激活特别显著，导致RORγ+ Treg细胞频率显著下降。这一现象表明，Trpv1+神经元激活通过减少Treg细胞的储备，改变了肠道免疫反应，进一步使肠道对炎症和病原体攻击更为敏感。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）结果显示，Trpv1+神经元激活引起的免疫细胞变化主要集中在淋巴细胞群体，而髓细胞变化较少。此外，针对Treg细胞的研究发现，Trpv1+神经元的CGRP释放通过与RORγ+ Treg细胞上的RAMP1-CALCRL受体复合物结合，对其储备产生负向调节效应。
综上所述，Chiu团队的研究通过DREADD系统深入探讨了神经元调节肠道免疫细胞的多样性和特异性，揭示了Trpv1+神经元调节Treg细胞的机制。这一发现表明，尽管神经系统和免疫系统在分子感知方式上不同，但它们可能协同工作，共同对肠道的潜在威胁作出平衡反应。
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