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许多癌症在转移时都有特定的偏好路径，例如肺癌常转移至脑部、肠癌易转移至肝脏、乳腺癌则多见于骨骼。然而，要说哪种转移给人留下最深刻的印象，非胃癌的腹膜转移莫属。不同于常见的远处转移，胃癌细胞往往会直接“种植”到腹膜上，这种转移形式使得患者的预后极为不良（中位生存期3-6个月，5年生存率仅约2% [1]），且治疗的难度极大，令许多人闻之色变。
尽管胃癌腹膜转移如此致命，但科学家和临床医师对此的了解仍十分有限，因此精准治疗和解决这一问题仍任重道远。近期，新加坡多家顶级研究机构的科研人员合作，完成了迄今为止最大规模的胃癌腹膜转移基因组、转录组学和肿瘤微环境特征分析研究，相关成果发表在《胃肠病学》（Gastroenterology）期刊上 [2]。研究用多组学分析揭示，早期胃癌患者的腹膜即存在“转移前微环境”（pre-metastatic niche），符合癌症转移的“种子-土壤理论”。发现显示，ELF3、CDH1、PIGR等基因突变和特定微环境改变的胃癌原发灶更易导致腹膜转移。此外，通过对腹膜转移灶及周边组织的直接取样分析，研究也找到了腹膜转移的多组学特征和潜在治疗靶点。
此次研究包括前瞻队列和横断面队列两部分，前者分析了277例原发性的355份样本，而后者则纳入55例胃癌腹膜转移患者的196份样本，用于验证前瞻性队列的初步猜想。超过85%的研究对象为华人，使得研究结果对我国胃癌诊治具有重要参考价值。在56例腹膜转移患者中，转移发生时间分别为确诊胃癌6个月内的同时性转移和异时性转移。
在87个月的前瞻队列随访中，共有56例患者发生腹膜转移，预后显著不良。研究结果显示，肿瘤体积较大、晚期（T分期/N分期）、TCGA基因组稳定型（GS）或间充质亚型[4]，以及纤维化或免疫富集/纤维化的肿瘤微环境均与腹膜转移风险显著相关。此外，原发肿瘤存在ELF3、CDH1、PIGR等基因突变也与腹膜转移有关。基因集富集分析（GSEA）还揭示了强间质浸润能力、上皮-间质转化（EMT）及炎症通路显著富集的肿瘤更易发生腹膜转移。
接着，研究者们通过转录组学、基因通路和细胞分析，揭示了腹膜转移与其它部位转移的区别。结果显示，腹膜转移的胃癌细胞更为间充质样，且微环境纤维化更明显。此外，腹膜转移中CLDN18.2和FGFR2b等热门靶点的表达水平均显著低于原发肿瘤，但NTRK2/3、PIK3CA、TEAD1/2、DKK1、FGFR1、HPSE等基因及免疫检查点分子TIM-3高表达，可能成为新的治疗突破口。
针对腹膜转移的治疗困境，研究还评估了系统性药物治疗和腹腔内化疗后腹膜转移的转录组学特点变化，发现全身免疫治疗结合腹腔内化疗后，腹膜转移灶的免疫浸润状态和炎症通路得到明显改善，二者具有协同增效效果。
通过对病程不同阶段样本的分析，研究者们证实早期胃癌患者的腹膜微环境已经发生改变，为癌细胞定植提供了利于转移的“土壤”，并找到了EMT等关键基因通路和髓样树突状细胞、CAFs等关键作用细胞亚群。这一发现有望早期预测腹膜转移风险。
总体而言，这项研究成果为胃癌腹膜转移的认知提供了重要进展，并在人源化小鼠中高度一致地复现了主要发现，奠定了后续研究的平台。未来的研究和临床实践有望进一步破解这一医学难题。
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