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高血脂症是动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）的主要风险因素之一，尽管我当时担心的并非心脏病，自认为自己年纪还轻，不会有大问题。通常情况下，动脉粥样硬化被认为是老年病，很多筛查、预防和干预措施主要针对的也是50岁以上的人群。
然而，剑桥大学团队今天发表在《自然》期刊的研究提醒我们，高血脂若出现的早，动脉粥样硬化同样会提前到来。更出人意料的是，相比持续高血脂，血脂的波动性更具危险性。研究发现，间歇性高血脂会改变主动脉巨噬细胞的表型，加速动脉粥样硬化的进程。
与此同时，巴黎西岱大学团队的研究则揭示，间歇性高血脂会刺激炎症信号和中性粒细胞的生成，导致中性粒细胞浸润动脉粥样硬化斑块，并释放外陷阱，从而加剧斑块的生成。
这意味着，血脂波动比持续高血脂更危险！有些间断服用他汀类降脂药物的人，心脏病风险反而更高，这两项研究可能为此提供了答案。
让我们先来看看剑桥大学团队的研究。总体来说，人的心血管事件风险与终生暴露的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和暴露时间有关。有研究显示，LDL-C的波动与ASCVD的结果存在关联，但两者具体关系尚不明确。
剑桥研究者设计了一种新的饮食诱导动脉粥样硬化实验方案，通过高脂的西式饮食在不同时间段喂养小鼠，保持小鼠的胆固醇暴露总量一致，以探明这一关系。
研究中，将易感动脉粥样硬化的小鼠分为两组，间歇喂食西式饮食（iWD）和持续西式饮食（cWD），实验分别从6周龄开始。由于两组小鼠的胆固醇负荷保持一致，体重、心率、血压等指标也一致，因此研究者认为两组小鼠的动脉粥样硬化程度应该相当。
然而实际检测结果让研究者大为惊讶，间歇高脂组的小鼠动脉粥样硬化斑块竟远大于持续高脂组！并且，凋亡碎片和坏死核心也更多。进一步发现，在22周开始间歇高脂饮食的小鼠斑块较小于6周开始的小鼠。结果表明，高脂血早期出现比晚期更危险，间歇性高脂比持续高脂更具危害性。
研究者将目光转向了巨噬细胞。在高脂饮食开始三周后，小鼠的斑块大小虽无显著差异，但RNA测序结果显示，两组小鼠巨噬细胞基因表达有显著差别，有746个差异基因。尤其值得关注的是，自噬通路缺陷，这条通路可限制斑块炎症、坏死和进展。
研究还发现，与自噬缺陷相关的巨噬细胞胞葬作用基因也与促动脉粥样硬化的LYVE1+巨噬细胞有关，这些基因让其走上了促动脉粥样硬化的不归路。此外，研究者还发现，特定基因如NRP1参与肌动蛋白细胞骨架组织，也在巨噬细胞促动脉粥样硬化中起了作用，这一发现具有创新性。
这说明，动脉粥样硬化的发展不仅与胆固醇暴露总量有关，暴露时间点的重要性不可忽视，生命早期暴露更为危险。
为验证这一点，研究者分析了芬兰青年心血管风险研究的数据，结果显示，成年前接触的非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）对中年时斑块结局的影响超过一半。
与剑桥大学团队不同，巴黎西岱大学团队的研究更聚焦中性粒细胞的作用。间歇性高脂饮食不仅促进动脉粥样硬化，还通过下调RUNX1基因，强化骨髓祖细胞炎症信号，高脂再暴露促进IL-1β分泌，增加中性粒细胞计数和运输趋化因子。最终，中性粒细胞浸润动脉粥样硬化斑块并释放外陷阱，加速斑块生成。
总的来说，这两项研究都强调了血脂波动的危害，特别对于服用降脂药物的人群，即便胆固醇水平下降，也不应轻易停药，因为血脂反弹会增加疾病风险。
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