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2024年8月29日，苏州大学的叶娜和中南大学的程岩团队在Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为“Structure–Activity Relationship Studies of Substituted 2-Phenyl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-dione Analogues: Development of Potent eEF2K Degraders against Triple-Negative Breast Cancer”的研究论文。该研究基于Hits I4和C1的2-苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮骨架，进行了结构优化和SAR分析，最终发现化合物36对三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系MDA-MB-231和HCC1806的存活率、增殖和迁移具有显著抑制效果，并能有效针对eEF2K蛋白进行高亲和力结合和诱导降解。
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，占所有确诊乳腺癌病例的15-20%，具有高复发率和差预后。由于TNBC对激素疗法和针对ER、PR和HER2的靶向疗法反应性差，目前的标准治疗主要依赖化疗。然而，TNBC的异质性和化疗耐药性为其治疗带来了重大挑战。因此，迫切需要开发新的有效治疗手段。
eEF2K（真核细胞伸长因子2激酶）是一种依赖于Ca2+和钙调素的非典型α-激酶，在 celular stress、缺氧和营养匮乏条件下被激活，进而通过磷酸化eEF2蛋白来阻止核糖体转运和抑制蛋白质合成，维持能量平衡。eEF2K在多种类型的癌症中高度表达，包括乳腺癌、胶质瘤、胰腺癌等，尤其在TNBC中，eEF2K表达失调与癌症发生、侵袭和转移密切相关。因此，eEF2K成为TNBC治疗的一个新兴靶点。
虽然已有一些eEF2K调节剂被报道，但其抗癌细胞增殖的效果有限，阻碍了进一步的体内验证研究。结合A-484954的骨架跳转设计策略并优化初始hit I4后，研究团队发现eEF2K单价降解剂C1。然而，C1中不稳定的酯基限制了其临床转化的可能性。通过分子对接预测，研究团队合成了多个系列的衍生物，最终发现化合物36具有优异的抗癌效果和高化学稳定性。
在多种实验中，化合物36显示出对TNBC细胞的显著抑制作用。通过一系列试验，化合物36不仅显著降低了TNBC细胞的迁移和增殖，还诱导了细胞凋亡。进一步研究表明，化合物36能够通过泛素-蛋白酶体系统降解eEF2K蛋白，且在体内药效和安全性方面表现出色。动物实验中，化合物36明显抑制了肿瘤生长，效果与紫杉醇相当，且没有显著毒性。
总的来说，研究表明，基于2-苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮骨架的结构优化和SAR研究发现的化合物36，展示了对TNBC细胞系显著的抗肿瘤活性和理想的药效特性，有望成为TNBC治疗的潜在新型治疗方案。
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