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近日，国际著名期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》第277期发表了一篇题为《Glutathione-dependent degradation of SMARCA2/4 for targeted lung cancer therapy with improved selectivity》的文章。这项研究由天津医科大学的孙华冰团队主导，展示了一种以GSH（谷胱甘肽）为响应机制的SMARCA2/4基PROTAC前体在肺癌治疗中的潜在应用。
研究团队成功开发出一种在非活性状态下无毒的PROTAC前体，这种前体在肺癌细胞内高GSH水平的环境中被激活，释放出活性分子PROTAC，并通过泛素-蛋白酶体途径降解SMARCA2/4，导致肺癌细胞DNA损伤和凋亡，显著抑制肺癌细胞增殖。团队通过一系列体外和体内实验验证了这一策略的有效性和选择性，展现出其在治疗肺癌方面的应用前景。
首先，研究人员设计并合成了多种以SMARCA2/4为靶点的PROTAC前体。这些前体在普通细胞中保持非活性状态，但在GSH浓度较高的肺癌细胞中被激活。合成过程中通过多步酶促反应，确保了化合物的结构正确和功能特异性。通过高效液相色谱（HPLC）测试，研究团队评估了前体化合物的稳定性及其对GSH的反应性。实验结果表明，其中的7d和7e前体在特定条件下能快速与GSH反应，释放出活性PROTAC。
进一步的实验通过Western Blot分析验证了高GSH水平的肺癌细胞中7d前体能有效降解SMARCA2/4，而在正常细胞中几乎无此效应，表明该前体具有显著的肿瘤细胞特异性。使用蛋白酶体抑制剂MG132和泛素化抑制剂MLN4924，研究团队确认了PROTAC降解SMARCA2的机制为内源性的泛素-蛋白酶体途径。此外，竞争性配体实验进一步证明了SMARCA2的降解与E3泛素连接酶的活性有关。
最后，研究人员在体外及体内测试了活性分子的抗癌效果。通过MTT实验证明，7d前体对肺癌细胞具有显著的抑制效果，同时对正常肺细胞的毒性极低，显示其作为肺癌治疗剂的潜在应用。在裸鼠肺癌异种移植模型中，通过定量分析肿瘤大小和重量，研究团队发现，7d前体显著抑制了肿瘤生长，并且对重要器官（如心脏、肝脏、脾脏、肺和肾）没有明显的毒性，H&E染色结果支持这一发现。
综上所述，研究团队全面证明了基于GSH的SMARCA2/4 PROTAC前体在肺癌治疗中的潜力，特别是在高选择性和低毒性方面，为临床应用奠定了坚实的基础。
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