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在一项具有开创性的研究中，加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所的科研团队揭示了一种名为小定鞭金藻（Prymnesium parvum）的微藻如何合成复杂毒素的奥秘。在这个过程中，研究者发现了一种前所未见的巨大蛋白质，命名为PKZILLA-1。这一发现不仅刷新了蛋白质尺寸的纪录，还为新药研发和新材料探索开辟了新的路径。
相关研究成果发表在2024年8月9日的《Science》期刊上，文章标题为“巨型聚酮合成酶在海洋超巨型聚醚毒素生物合成中的作用”。
研究团队成员之一布拉德利·摩尔（Bradley Moore）教授将PKZILLA-1比喻为蛋白质界的珠穆朗玛峰，其体积比之前的纪录保持者——人体肌肉中的titin蛋白大25%，长度可达1微米。PKZILLA-1与其稍小的同类PKZILLA-2共同负责小定鞭金藻产生致命毒素prymnesin的重要任务。
研究还揭示了控制这些巨蛋白质产生的超大基因。博士后研究员Timothy Fallon指出，这一发现可能极大地提升对小定鞭金藻引发的有害藻华的监测效率。“通过监测基因而非毒素，我们有望在藻华爆发之前提前发现问题，而不是在毒素扩散后才追踪处理。”
小定鞭金藻是一种全球分布的单细胞生物，当其过度生长时，可导致鱼类死亡，原因是其分泌的毒素可损害鱼的鳃。2022年，该藻类在波兰与德国边境的奥得河爆发，导致500至1000吨鱼类死亡，并威胁全球各地的水产养殖业。
这些毒素属于聚酮聚醚化合物，它们是生物学中最复杂的分子之一，这些毒素还包括佛罗里达州赤潮的主要毒素brevetoxin B及太平洋和加勒比海珊瑚礁鱼类中的ciguatoxin。长期以来，科学家一直困惑于微生物如何合成如此庞大的分子。
自2019年以来，摩尔教授、福伦以及另一共同第一作者维克拉姆·申德（Vikram Shende）博士后从生化和遗传学的角度探索小定鞭金藻的毒素生产机制。在本研究中，团队首先对小定鞭金藻的基因组进行测序，以寻找与毒素合成相关的基因。然而，他们未能找到最终答案，这促使他们采用专门用于发现超长基因的技术进行测序，最后揭示了小定鞭金藻使用巨型基因生产有毒分子的秘密。
确认PKZILLA-1和PKZILLA-2基因后，研究者分析了这些基因如何指导毒素的合成过程。当他们拼凑出PKZILLA蛋白的整体结构时，其巨大的尺寸令人惊讶。PKZILLA-1的分子质量达4.7兆道尔顿，而PKZILLA-2达到3.2兆道尔顿，远远超过普通蛋白质的平均质量。这些巨型蛋白质实质上是酶，能够催化化学反应。研究者通过计算确认，这两种酶催化的239个化学步骤与小定鞭金藻毒素的结构完全一致。
摩尔教授表示，研究小定鞭金藻制造毒素的复杂过程揭示了自然界制造复杂化学物质的新策略。未来，他们希望利用这些知识在实验室合成新的药物和材料，探索化学研究的新领域。基因监测技术的应用将使得对小定鞭金藻的监控更加高效经济，类似于COVID-19疫情期间大规模使用的PCR测试。
此外，研究团队计划将他们的非传统筛选技术应用于其他产生聚酮聚醚毒素的物种，以期发现更多毒素背后的基因，为全球范围内的有害藻类水华提供预警机制，特别是那些可能影响数百万人健康的毒素，如ciguatoxin。
这一发现不仅在破解小定鞭金藻毒素制造机制上取得了重要突破，还为科学界提供了一个深入了解自然界化学奇迹的窗口，预示着在医药和工业领域的潜在革命性应用。
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