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复旦大学附属华山医院的陆录、钦伦秀、朱文伟团队近期在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》期刊上发表了一项重要研究结果，再次确认了中性粒细胞在肝细胞癌（HCC）免疫抑制微环境中的负面角色。他们通过CRISPR筛选技术，发现了一个关键靶点——糖原合酶激酶3α（GSK3A），该靶点在中性粒细胞抑制T细胞免疫功能中起到重要作用。
研究发现，GSK3A通过NF-κB/STAT3信号轴影响HCC细胞分泌亮氨酸丰富α2-糖蛋白1（LRG1），进而促进中性粒细胞的自我趋化和中性粒细胞陷阱（NETs）的形成，这导致T细胞的细胞毒性功能被显著抑制。在实验中，将GSK3A抑制剂与PD-1抑制剂联合使用，有望提升HCC免疫治疗效果，打破当前疗效瓶颈。
这项研究利用CRISPR筛选技术，从近2800个免疫相关基因中筛选出在免疫健全小鼠中显著加速HCC肿瘤生长的候选基因，并确定了包含Gsk3a在内的5个候选基因。在进一步的实验中，通过分别敲除这些基因，发现Gsk3a的抑癌效应最为显著，成为后续研究的主要焦点。然而，初步试验表明，敲除或过表达Gsk3a并不会直接影响HCC细胞的基本属性如增殖、迁移和凋亡。
具体实验结果表明，敲除Gsk3a显著减少HCC微环境中的中性粒细胞数量，然而，其他免疫细胞数量基本不变，效应T细胞的比例显著上升，而耗竭T细胞比例相应减少。这表明Gsk3a在中性粒细胞和T细胞之间存在相互关联。
进一步的体外共培养实验显示，Gsk3a未被敲除的HCC细胞能通过中性粒细胞抵御T细胞的杀伤效应，且Gsk3a还直接影响HCC细胞招募中性粒细胞的能力，而这一过程与趋化因子相关基因的表达密切相关。与既往研究中的肿瘤相关中性粒细胞表型不同，中性粒细胞中与NETs形成相关的基因（如Nos2）表达显著上调，并且Gsk3a水平的变化也对应着HCC微环境中NETs数量的改变。
最后，研究者们明确了GSK3A通过NF-κB/STAT3信号轴调控HCC细胞分泌LRG1进而促进中性粒细胞形成NETs的具体机制。这一机制通过抑制T细胞功能，使得HCC细胞能够逃避免疫系统的攻击。初步实验也表明，已有的GSK3A抑制剂（如SB216763）能够与PD-1抑制剂协同增效，为HCC免疫治疗提供了新的思路和希望。
这项研究为HCC免疫治疗提供了新的潜在靶点和治疗方案，有望提升免疫治疗的有效性和患者预后。
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