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在过去的二十年中，全基因组关联分析（GWAS）在人类复杂性状或疾病的遗传研究中取得了显著进展。研究人员已发现数以万计的与疾病相关的基因组区域。然而，由于基因组中的连锁不平衡现象，这些区域难以准确定位到具体的遗传突变位点。通常，这些区域包含几十甚至上百个高度连锁且具有相似统计学显著性的突变位点，其中可能包括导致性状改变或致病的因果变异。精细映射方法可以进一步缩小GWAS结果的范围，并计算每个遗传变异是否为因果变异的后验概率，从而有助于揭示这些变异的具体功能。
2024年8月26日，麻省理工学院（MIT）和哈佛大学Broad研究所的黄海亮团队与葛天团队合作，在《Nature Genetics》上发表了题为"Fine-mapping across diverse ancestries drives the discovery of putative causal variants underlying human complex traits and diseases"的文章。文章中介绍了一种新开发的精准高效的跨人群精细映射分析工具——SuSiEx。该工具通过整合不同人群（如亚洲、非洲和欧洲）的遗传多样性，有效提升了精细映射方法的检测效力、精度和分辨率。利用这一方法，研究者能够从GWAS结果中发现更多候选因果变异，从而提高研究的精度和分辨率。
SuSiEx是基于单群体精细映射分析模型SuSiE（Sum of Single Effects）的拓展。SuSiEx假设因果变异在人群中是共享的，即某个突变是否为因果变异与人群无关，但考虑到环境等非遗传因素的影响，模型允许这些变异在不同群体中的效应有所不同。与SuSiE类似，SuSiEx基于贝叶斯变量选择法，并将迭代贝叶斯逐步选择应用于模型拟合。此外，SuSiEx还估计因果关系出现在每个群体中的概率，并利用这些概率推断群体特异性的因果突变。
研究者首先进行了全面的模拟，系统评估了SuSiEx的性能。通过改变群体间遗传相关性、因果突变数量、遗传力等模拟参数，研究人员从多个角度（如检测效力、覆盖度、准确度、分辨率、鲁棒性等）对SuSiEx进行了评估。模拟结果表明，SuSiEx在覆盖度、准确度和鲁棒性方面表现出色，并且相比单群体精细映射方法，SuSiEx具有更高的检测效力和分辨率。接着，研究者将SuSiEx与其他现有的方法（如单群体精细映射合并分析方法、基于元分析的精细映射方法、贝叶斯跨群体精细映射分析方法）进行了比较，结果显示SuSiEx在易用性、分辨率和准确度等方面表现优越。
随后，研究者将SuSiEx应用于不同人群生物样本库的数据分析。例如，他们将该方法应用于英国生物银行（UK Biobank）的欧洲人和非洲人群体数据，以及台湾生物银行（Taiwan Biobank）的东亚人群体数据。研究者筛选出在这些数据库中25个共有的数量性状，并选出13,420个可能包含因果变异的基因组区域。通过SuSiEx分析这些数据，研究人员共发现了14,361个99%置信集合，与仅使用单一人群数据的精细映射相比，SuSiEx在跨人群数据分析中发现了更多置信集合，其最佳位点的后验包含概率（PIP）也更高，且后验包含概率大于95%的置信集合数量显著增加。这些结果突显了SuSiEx方法在跨人群精细映射分析中的优越性。
最后，研究者利用SuSiEx对精神分裂症进行了精细映射研究。他们使用了“精神类疾病基因组学研究联盟（PGC）”提供的欧洲人和东亚人群体的精神分裂症GWAS汇总统计量和连锁不平衡信息。SuSiEx在193个基因组关联区域中成功识别出215个99%置信度的置信集合，其中213个被推断为欧洲人群中的因果突变，95个被推断为东亚人群中的因果突变。在这213个置信集合中，有11个包含后验包含概率大于95%的突变位点。这些结果表明，SuSiEx在精神分裂症的精细映射研究中表现优于以往的方法。
综上所述，SuSiEx是一种精准高效的跨人群精细映射分析工具，通过整合多人群数据、明确建模群体特异性等位基因频率和连锁不平衡模式，SuSiEx能够发现更多的因果变体，并可利用GWAS汇总统计量进行分析。这为后续研究揭示变异具体功能提供了新的工具和方法。
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