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2024年8月23日，美国得克萨斯州大学西南医学中心分子生物系的吴军团队在《Cell Stem Cell》期刊上发表了一篇题为《细胞粘附的不兼容性构成了异种嵌合体的形成障碍》（Incompatibility in cell adhesion constitutes a barrier to interspecies chimerism）的研究文章。研究揭示，远缘物种多能干细胞之间的粘附不兼容性是异种嵌合体形成的主要障碍。为了解决这一问题，研究团队开发了一种合成纳米抗体介导的粘附策略，成功提高了人类细胞在异种嵌合体中的贡献率。
多能干细胞（PSCs）通过补足缺乏器官发育能力的胚胎，能够缓解器官短缺的问题。但是，在远缘物种之间应用这种技术会面临细胞竞争和发育时间差异等异种屏障的挑战。研究发现，细胞粘附不兼容性是组织和器官发育的另一种异种屏障。如果供体人类PSCs（hPSCs）无法与小鼠囊胚细胞形成有效连接，它们就会被挤出发育中的胚胎，无法参与后续的发育。因此，细胞粘附分子（CAMs）的不兼容性成为阻碍hPSCs与宿主外胚层细胞整合并影响种间嵌合体形成的主要问题。
在一次研究中，实验人员在小鼠囊胚注射人类诱导多能干细胞（hiPSCs），结果显示，未能成功嵌合的hiPSCs在前三天通常会死亡，而存活的细胞主要集中在胚胎的外周区域。通过标记紧密连接（ZO1）和粘附连接（E-cadherin），发现同种细胞之间的连接明显多于异种细胞之间的连接。光电显微镜观察显示，不同物种细胞之间的膜接触非常有限。流式分析也指出，异种细胞之间的粘附性较差，这在发育活化状态下的PSCs中更为明显。进一步的实验验证了这一现象，发现同种及密切相关物种的细胞混合良好，而进化距离较远的物种之间的细胞更倾向于分离。
研究团队认为，异种细胞粘附不兼容可能与CAMs的结构和表达差异有关。由于发育过程中CAMs的动态变化，修改hPSCs中的CAMs以匹配宿主物种的CAMs较为困难。因此，研究人员采用了膜结合纳米抗体-抗原相互作用的方法来增强细胞粘附。他们在小鼠胚胎干细胞（mESCs）、人类胚胎干细胞（hESCs）和HFF-hiPSCs上表达了vhhGFP4抗GFP纳米抗体，通过GPI锚定或CD8跨膜结构将其固定在膜上。实验结果显示，表达纳米抗体的hPSCs在GFP-GPI mEpiSCs上的粘附显著增加，达到了与同种细胞相当的水平。然而，纳米-CD8 hPSCs虽然增强了细胞间的粘附，却导致了细胞膜的起泡和变形。
为了更好地模拟胚胎植入期的嵌合体条件，研究人员尝试在含有10% Matrigel的AggreWell 800微孔板中共培养mEpiSCs和hiPSCs，以促进细胞极化和管腔形成。结果显示，表达纳米抗体的hiPSCs比野生类型hiPSCs更有助于管腔形成。在体内实验中，研究人员将纳米GPI mESCs注射到GFP-GPI小鼠囊胚中，生成的嵌合体胚胎外观正常，并分化出所有三种胚层标志物。同时，纳米GPI hiPSCs对异种嵌合胚胎的贡献率显著高于对照组，并且能够在胚胎内分化，支持三种胚层来源的组织发育。
最后，研究人员考察了纳米抗体介导的细胞粘附是否能解决发育时间差异的问题。通过增强细胞粘附，如过表达E-cadherin，发现纳米GPI hiPSCs和启动状态的纳米mEpiSCs能成功在GFP-GPI小鼠囊胚中形成异种嵌合体，并且能够分化出所有三种胚层的标志物。
总的来说，这项研究通过开发纳米抗体-抗原策略，显著提高了不同物种细胞之间的粘附性，并提升了人类细胞在小鼠胚胎中的嵌合度，为理解和操控异种细胞粘附提供了新的视角。
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