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近日，沈阳药科大学赵庆春课题组在著名期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为“Discovery of ZJCK-6-46: A Potent, Selective, and Orally Available Dual-Specificity Tyrosine Phosphorylation-Regulated Kinase 1A Inhibitor for the Treatment of Alzheimer’s Disease”的研究文章（J. Med. Chem. 2024, 67, 15, 12571–12600）【1】。该研究取得了一项重大成果，鉴定出一种名为ZJCK-6-46的新型选择性DYRK1A抑制剂，该化合物在治疗阿尔茨海默病（AD）方面展现出巨大潜力。
DYRK1A，全称双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于CMGC蛋白激酶家族中的DYRK亚家族。该酶被认为是参与调控Tau蛋白病理进展的重要因素，是治疗AD的潜在靶点。然而，目前已知的DYRK1A抑制剂在药代动力学性能、配体利用率和选择性等方面存在诸多不足，难以满足临床需求。为解决这一难题，赵庆春课题组通过理性设计和系统的结构优化，找到了一种具有强效和高选择性的DYRK1A抑制剂。
DYRK1A的ATP结合位点呈裂隙状，由α螺旋组成的大亚域和以β折叠为主的小亚域构成。早期研究如Gourdain等人【2】发现的一类双芳基-氮杂吲哚类DYRK1A抑制剂在体外表现良好，但因结构中的酚羟基限制了它们的体内应用。随后，Chaikuad等人【3】发现了一类具有极高亲和力的甲基9-苯胺噻唑并[5,4-f]喹唑啉-2-甲酰亚胺酸酯 (EHT) 抑制剂，其结构中的嘧啶环与酶结合紧密。
在上述研究基础上，课题组采用1H-吡咯[2,3-b]吡啶与嘧啶片段融合设计，获得具有新型骨架的DYRK1A抑制剂。通过配体亲脂效率（LLE）对化合物进行筛选，成功选出3个潜在候选物12、26和29，并在与DYRK1A具有同源性的激酶CDK9和GSK-3β上验证了其选择性。进一步通过引入甲基来提升选择性，得到了化合物31-33。
在评估过程中，化合物31和32在体外表现出较好的代谢稳定性，并具有人血浆的稳定性。其中化合物32还显示出较高的血脑屏障通透性。在后续的评估中，化合物32对CYP2C9和CYP2C19有较强抑制能力，显示出潜在的药物相互作用风险。同时其在对215种蛋白激酶进行选择性筛选时，仅对DYRK和高同源性CLK激酶家族有较高抑制率，具有较高的选择性。
随后，课题组在Tau (P301L) 293T和SHSY5Y两种高表达Tau蛋白的细胞模型上，验证了化合物32对Tau磷酸化的抑制效果。研究结果表明，化合物32可显著抑制DYRK1A介导的Tau磷酸化，且在Sprague-Dawley大鼠中显示出良好的药代动力学性质和血脑屏障通透性。此外，小鼠急性毒性实验结果显示，单次口服高剂量未引起小鼠死亡或主要器官重量变化。
为了进一步验证化合物32在体内的疗效，研究团队在Okadaic acid (OA) 诱导的阿尔茨海默病小鼠模型中进行了测试。结果发现，化合物32能够显著改善小鼠的认知功能障碍，表现出剂量依赖性，并降低了小鼠脑内p-Tau Thr212的表达。
总之，赵庆春课题组通过系统的结构优化，创建了高效且选择性的DYRK1A抑制剂化合物32 (ZJCK-6-46)，展现出作为抗阿尔茨海默病药物的潜力，未来需进一步研究其临床应用价值。
参考文献
【1】Chen, et al. Discovery of ZJCK-6-46: A Potent, Selective, and Orally Available Dual-Specificity Tyrosine Phosphorylation-Regulated Kinase 1A Inhibitor for the Treatment of Alzheimer’s Disease. J. Med. Chem. 2024, 67, 1234–1245. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00123.
【2】Gourdain, S., et al. Development of DANDYs, New 3,5-Diaryl-7-azaindoles Demonstrating Potent DYRK1A Kinase Inhibitory Activity. J. Med. Chem. 2013, 56, 9569–9585. DOI: 10.1021/jm401049v.
【3】Chaikuad, A., et al. An Unusual Binding Model of the Methyl 9-Anilinothiazolo[5,4-f] quinazoline-2-carbimidates (EHT 1610 and EHT 5372) Confers High Selectivity for Dual-Specificity Tyrosine Phosphorylation-Regulated Kinases. J. Med. Chem. 2016, 59, 10315–10321. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01083
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