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2024年7月，复旦大学余巍研究团队在《EMBO Reports》期刊上发表了一篇题为“Reversible acetylation of HDAC8 regulates cell cycle”的研究文章。这项研究揭示了HDAC8的可逆乙酰化修饰作为细胞周期调控中的关键因子，在应激响应过程中发挥重要作用。
HDAC8是一种依赖于Zn²⁺的I类去乙酰化酶，通过去乙酰化粘连蛋白cohesin亚基SMC3，在细胞周期过程中扮演重要角色。该酶的过表达能够促进多种癌细胞的增殖、转移和抗药性，而其突变则可导致多种严重的先天性遗传疾病，如狄朗热综合征（CdLS）和杜欣氏肌萎缩症（DMD）。尽管HDAC8的结构和功能已有较多研究，但其在细胞周期调控中的具体机制尚未完全阐明。
研究团队发现，HDAC8作为去乙酰化酶，其自身也存在乙酰化修饰，这种修饰对其酶活性具有负向调控作用。HDAC8的乙酰化水平在细胞周期过程中表现出动态变化，外部环境刺激如葡萄糖剥夺能够促进乙酰基转移酶Tip60催化HDAC8乙酰化，从而增加粘连蛋白cohesin亚基SMC3的乙酰化水平，并导致细胞周期停滞。
进一步的研究表明，模拟HDAC8乙酰化突变的细胞表现出广泛的基因转录表达变化，这可能与三维基因组结构的改变，特别是染色质环增强有关。数据还显示，HDAC8的乙酰化通过影响细胞周期相关基因的表达和姐妹染色单体的粘连，对细胞周期进展具有负向调控作用，最终导致G2/M期停滞。这些发现阐明了HDAC8的可逆乙酰化修饰作为新的细胞周期调控因子的角色，进一步拓宽了对细胞周期动态调控，尤其是应激响应机制的理解。
在研究过程中，团队构建了表达模拟乙酰化突变的HDAC8-KQ基因敲入细胞。为研究3D基因组结构，团队对Hi-C技术进行了简便而有效的改进，应用于难以大量获取的HDAC8-KQ Knock-in细胞，显著减少了实验过程中样本DNA的损失。这使得利用少量细胞生成高分辨率的Hi-C图谱成为可能，从而扩展了Hi-C技术的应用范围，为研究稀有临床样本的染色质三维结构提供了新的方法支持。
HDAC8在人体病理生理学中具有重要功能，其突变可导致罕见的多系统发育缺陷疾病——狄朗热综合征（CdLS）。本研究首次揭示了HDAC8在调控细胞周期过程中对姐妹染色单体内聚以及染色质三维结构的重要作用，提示CdLS患者细胞中广泛的基因转录缺陷可能与HDAC8介导的染色质三维结构调控紧密相关，为CdLS等HDAC8相关疾病的致病机制提供了新的见解。
此项研究受国家自然科学基金和科技部重点研发计划资助，由复旦大学研究生桑超伟和李雪东共同担任第一作者，余巍教授担任通讯作者，复旦大学于淼研究员和林金钟教授也对该研究提供了重要帮助。
原文链接：
https://life.fudan.edu.cn/7b/a8/c28140a687016/page.htm
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