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抗肿瘤靶向药物自上市以来，酪氨酸激酶成为主要药物靶点，占约80%的市场份额。其中，赫赛汀（曲妥珠单抗）作为首个单克隆抗体癌症靶向药物，取得了极大的突破。赫赛汀主要针对HER2酪氨酸激酶，不仅是HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案，还被广泛应用于其他HER2阳性肿瘤，如卵巢癌、胃癌和肺癌。
然而，随治疗的逐渐深入，肿瘤细胞往往会产生耐药性，使得疗效显著下降。以赫赛汀为例，乳腺癌患者中继发性耐药发生率高达88%。这意味着大多数患者在接受一段时间治疗后，癌细胞“学会”了如何抵抗药物，激活新的靶点，导致病情复发和扩散，严重威胁患者生命。这种情形犹如“打地鼠”游戏，使得治疗过程被癌细胞牵着鼻子走，处于被动局面。
面对这一严峻的挑战，张灏教授的团队采取了一种全新的治疗策略。他们的研究发现，酪氨酸磷酸酶PTPRO在赫赛汀耐药中起到了关键作用，可能是耐药性的“幕后黑手”。通过进一步研究，他们揭示了一种以PTPRO为核心，操控多个耐药基因的新机制。其中，肿瘤新靶点HER3被证明是PTPRO的直接作用对象。与传统策略不同，张灏团队没有选择对每个新出现的激酶逐一进行对抗，而是靶向作用于酪氨酸磷酸酶，避免被肿瘤牵制。
传统上，磷酸酶作为“抑癌基因”被认为难以成药，主要因为其活性位点保守且三维结构复杂，小分子药物难以有效结合并发挥作用。为此，张灏团队采用了“RNA激活”技术，建立了抗体偶联导向的RNA激活递送系统。这一系统有效克服了磷酸酶成药过程中“口袋缺乏”和特异性差的难题。
在一系列体外实验和小鼠模型的体内研究中，张灏团队证明了这种新策略的有效性。研究表明，RNA激活技术能够成功激活PTPRO酪氨酸磷酸酶，抑制包括HER2、HER3、SRC在内的多个耐药基因，从而逆转赫赛汀的耐药性。更令人振奋的是，动物实验未发现明显的毒副作用，这意味着这一方法有望成为安全有效的抗肿瘤耐药新策略。
这项研究的第一作者包括暨南大学基础与公共卫生学院的王露副教授，以及暨南大学附属第一医院的林宇晟博士和姚志猛博士。研究得到了国家自然科学基金（编号82273183、82072683）和广东省自然科学基金（编号2022A1515010925）的资助。
李龙承博士对此研究作出点评：肿瘤的发展往往由致癌基因的过度激活和抑癌基因的失活共同推动。在传统药物开发中，多数策略集中于抑制致癌基因，抑癌基因通常被视为难以利用的靶点。虽然酪氨酸激酶抑制剂已经广泛应用于临床，但通过激活酪氨酸磷酸酶的治疗策略还未实现。
张灏教授团队通过抗体导向的RNA激活技术，创新性地解决了酪氨酸磷酸酶难以成药的问题。他们设计了针对PTPRO启动子的小激活RNA（saRNA），在实验中显示出极强的活性，能有效激活乳腺癌细胞中PTPRO的表达，并恢复对赫赛汀的敏感性，展示了其在乳腺癌治疗中的应用潜力。递送saRNA到肿瘤细胞一直是个挑战，张教授团队创新性地使用了赫赛汀偶联的介孔二氧化硅纳米颗粒递送saRNA，显著提高了在HER2阳性肿瘤细胞中的富集。研究表明saRNA单独使用在抑制肿瘤生长中表现出效果，而联合使用赫赛汀能进一步增强治疗效果，为未来的临床应用提供了有力数据支持。
耐药性是癌症治疗面临的一大难题，常规策略难以应对不断变化的靶点。张灏团队的研究提供了一种新方法，通过激活PTPRO，有效逆转赫赛汀的耐药性，显示出RNA激活技术在解决肿瘤耐药问题中的巨大潜力。未来工作有必要进一步优化PTPRO saRNA及其递送系统的效率和安全性，以期将这些实验成果转化为临床疗法。
RNA激活是一种利用双链小RNA实现特定基因开启的技术，这种双链小RNA被称为saRNA。全球已有两款saRNA药物进入临床试验，分别是英国MiNA Therapeutics公司的MTL-CEBPA和中美瑞康公司的RAG-01，前者用于治疗肝癌，已进入临床II期开发；后者用于治疗膀胱癌，刚进入临床I期。
李龙承博士对这项研究寄予厚望，他相信这将推动更多研发人员在该领域进行深入研究，最终为癌症患者带来更有效的治疗方案。李博士拥有超过30年的临床、基础研究及小核酸药物开发经验，曾在多个领域取得突破性成果，对RNA激活技术有深刻理解。
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