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脑钙化是成人大脑常见的现象，约有20%-30%的65岁以上老年人会出现脑钙化。而原发性家族性脑钙化（PFBC）是一种与衰老有关的神经遗传病，主要在基底神经节、丘脑、小脑及部分皮质下白质区域出现双侧钙化沉积。值得注意的是，PFBC不仅限于老年人发病，20至60岁的人群都有可能患病，患者会出现多种神经或心理症状，如头痛、帕金森样运动障碍、认知能力下降、焦虑和抑郁等。目前，PFBC的临床管理主要集中于对症治疗，尚无有效的手段能够抑制其脑钙化进展。
近日，福建医科大学附属第一医院陈万金教授，以及中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海脑科学与类脑研究中心的熊志奇研究员与临港实验室程学文副研究员团队，在《神经元》杂志上发表了最新研究成果。他们发现了与PFBC相关的SLC20A2基因的五种新型内含子变体，这些变体通过破坏SLC20A2的正常表达，进而破坏大脑内的磷酸根平衡，最终导致脑钙化沉积。
在这项研究的基础上，研究团队构建了人源化的SLC20A2基因小鼠模型。通过反义寡核苷酸（ASOs）给药，小鼠脑脊液内的磷酸根稳态得以恢复，SLC20A2表达修复可以持续4个月，显著抑制了脑钙化的发生与进展。据统计，SLC20A2是PFBC的主要致病基因，约有61%的遗传性PFBC病例与SLC20A2突变有关。SLC20A2编码的是III型钠无机磷酸盐共转运体PiT2，在突变的情况下，Pi的转运受到显著影响，小鼠随着时间的推移会出现脑钙化。
通过在135个PFBC家族中的全基因组测序，研究人员鉴定出多种SLC20A2基因的内含子变异，这些变异的内含子区域含有隐蔽外显子序列（crpE2和crpE10），以及提前终止密码子。这些隐蔽外显子序列使mRNA的正常剪接过程受到干扰，SLC20A2蛋白表达水平因而显著下降。
反义寡核苷酸（ASO）是一种化学修饰的核酸单链聚合物，通过形成稳定的ASO-RNA双链来调节剪接，在多种遗传病和神经退行性疾病的治疗中显示出潜力。研究团队设计并筛选了针对SLC20A2异常剪接的ASO药物，并在突变患者来源的成纤维细胞中进行效用评估。结果显示，在健康细胞和患者来源细胞中，ASO减少了SLC20A2 mRNA的异常剪接，提高了SLC20A2蛋白表达水平。
随后，研究人员在SLC20A2-KI小鼠模型中进一步验证了ASO的效果。这些小鼠表现出SLC20A2 mRNA受损和蛋白水平显著下降，脑脊液中的磷酸根稳态受损，纯合子小鼠在5个月时开始出现脑钙化沉积以及神经元病理特征。研究人员将ASO治疗策略称为CRACE（Calcification Repression by ASO-Corrected Expression）。在3月龄的SLC20A2-KI小鼠脑室注射ASO药物，4个月后检查结果表明，ASO在整个大脑中广泛分布，显著提高了SLC20A2 mRNA和蛋白水平，并有效抑制了脑钙化的进展，相关的神经元退行性病变和小胶质细胞炎症也得到控制。
总的来说，这项研究发现了一种新的致病机制，即依赖于隐蔽外显子序列对SLC20A2剪接的干扰。ASO可以恢复脑磷酸盐稳态并阻止脑钙化的进展。
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