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【导读】
本研究展示了一个基于多模态注意力的虚拟mIF染色（MAS）系统，利用深度学习技术，从双模态非抗体染色荧光成像（特别是AF和DAPI成像）生成高质量虚拟mIF图像，显著推进了该领域的进展。MAS系统通过自我注意和多注意力机制，精准预测胃癌中多种与生存相关的生物标志物，提供了一种高效、经济的替代传统mIF技术的方法。
2024年8月17日，斯坦福大学医学院邢磊团队在《eBioMedicine》期刊上发表了题为“Virtual multiplexed immunofluorescence staining from non-antibody-stained fluorescence imaging for gastric cancer prognosis”的论文。研究结果显示，MAS系统能够达到与标准mIF染色相当的预后准确性。团队使用来自94名胃癌患者的180张病理载玻片，验证了MAS系统在癌性和非癌性胃组织中一致的性能。该研究包含7个关键的胃癌生物标志物（CD3、CD20、FOXP3、PD1、CD8、CD163 和 PD-L1），表明其多功能性和临床应用的潜力。
研究背景
通过多路免疫荧光（mIF）进行病理活检染色，能够识别各种疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和遗传疾病等，从而为个性化护理提供关键数据。mIF通过可视化组织样本中特定生物分子的存在和位置，为病理学家提供了深入的基础生物学知识、预后预测和免疫治疗选择，促进更明智的治疗决策。然而，现有技术如多路复用离子束成像 （MIBI）和通过索引进行共检测（CODEX）频繁受到染色一致性差、大量时间和成本要求等限制。
生成式人工智能（AI）在图像到图像翻译领域展示了巨大潜力，尤其是在病理图像生成方面。一些研究致力于提升不同模式的病理成像分辨率和质量。例如，Wang等采用生成对抗网络（GAN）在荧光显微镜中实现跨模态超分辨率，增强低分辨率图像至高分辨率，以推广先进成像技术。
为了设计一个高效、经济的胃癌预后mIF框架，团队引入了基于多模态注意力的MAS系统。MAS模型依托端到端生成卷积神经网络（CNN），使用AF和DAPI荧光图像作为输入，产生胃癌相关生物标志物的mIF染色。模型的特征提取器结合预训练的掩码自动编码器（MAE）和自注意力机制，精确提取抗原特征并定位靶细胞。并行多注意力解码器通过复合损失函数，预测多种生物标志物的图像。MAS系统通过94名胃癌患者样本的测试，成功实现了对癌性和非癌性胃组织中生物标志物的虚拟染色，质量与手动染色相当，预后能力与手动染色图像一致。MAS系统凭借其高效性能，有望重新定义mIF染色范式，成为个性化医疗的新途径。
研究进展
所提出的MAS系统在实现高性能虚拟mIF染色方面表现优异。虚拟mIF图像与手动染色图像表现出显著相似性，证实该系统在癌症和正常组织的自动染色能力。病理学家评估了虚拟mIF染色和手动染色斑块中真阳性细胞的数量，结果显示两者之间有较强正相关性。例如，CD3、CD20、FOXP3和PD1标记的Pearson相关系数（PCC）值分别为0.884、0.970、0.981和0.963，显示虚拟mIF图像与标准手动染色载玻片高度相似。
研究进一步展示了非癌症和癌症病例的预测染色实例，验证虚拟mIF染色图像与手动染色结果一致。团队通过多个指标对不同标志物染色性能进行量化比较，结果显示虚拟mIF图像可以有效地用于胃癌患者生存预测。
研究结论
本研究展示了MAS系统的有效性和一致性能，提供了与标准mIF染色相当的预后结果，并通过全面的肿瘤免疫细胞研究，揭示了基于分子的癌症分类新见解。研究表明，虚拟mIF图像不仅可以优化免疫细胞生物标志物的评估，而且对个性化医疗决策有重要影响。此外，团队提出的生成式AI模型简化了多路染色图像生成过程，以低成本实现高效染色。
今后的工作将探讨不同波长在非抗体染色荧光图像中的应用，以及它们对虚拟染色效果的影响。通过进一步研究，虚拟染色技术的准确性和有效性有望得到进一步提升，从而更好地服务于临床应用。
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