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近日，荷兰莱顿大学的Nathaniel I. Martin研究团队在《科学转化医学》发表了一篇题为《半合成胍基脂糖肽类抗生素在体内外的强效抗菌活性》的研究论文。该研究介绍了一种新型的半合成万古霉素衍生物——胍基脂糖肽，展示了其对多种革兰氏阳性菌的显著体内外活性和较低的耐药性，并证明其良好的安全性。这一发现为临床多药耐药革兰氏阳性菌感染的治疗带来了新的希望。
革兰氏阳性菌感染日益严峻，尤其是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）引发的感染对公共健康构成重大威胁。为了应对这种情况，开发新型糖肽类抗生素成为研究重点之一。Martin团队研发的新型胍基脂糖肽通过引入胍基脂肪族基团，增强了化合物与细胞壁前体脂质II的结合能力，从而提高了抗菌效果。
研究中，科研人员成功合成了包含不同脂肪族尾部的胍肽化合物EVG6至EVG20，并采用肉汤稀释法测试了它们的抗菌活性。结果显示，大多数化合物对革兰氏阳性菌具有强效抗菌活性，其效果显著优于目前临床使用的糖肽类抗生素。尤其是化合物对MRSA、VISA和VRE的抗菌效力极高，最有效的化合物对VISA的活性比万古霉素高出1000倍以上，对VRE的活性更是达16000倍。
该研究进一步揭示了这些化合物的结构与活性关系。结果表明，含有7至9个碳原子的直链脂肪族尾基化合物（如EVG7到EVG9）对MRSA、VISA和vanB型VRE的抗菌效果最佳；相较之下，含有较长脂肪族尾基的化合物（如EVG10和EVG11）对VanA型VRE表现更为优异。双脂肪族尾基化合物（如EVG14）在部分情况下比单尾基化合物更为有效，而不同类型尾基（如分支、不饱和、芳香、金刚烷尾基）的化合物（如EVG16至EVG20）也具有显著的抗菌活性。
另外，胍基脂糖肽类化合物在血清中的抗菌活性和溶血性随浓度变化较小；特别是短脂肪链的化合物几乎没有溶血性问题。对EVG7和EVG18的进一步实验表明，它们对VRE和MRSA具有缓慢但有效的杀菌作用。其中，EVG7在低浓度下就表现出强大的杀菌效果，并且耐药性风险较低。
在研究胍基脂糖肽类抗生素的作用机制时，实验显示EVG7能够通过干扰细胞壁合成及引发膜损伤来杀灭细菌。此外，EVG7在与脂质II结合时表现出更强的亲和力，即使面对d-Ala-d-Lac突变的脂质II，仍能有效结合。
在动物实验中，EVG7在小鼠MRSA大腿感染模型中展现了强效的剂量依赖性杀菌能力，小剂量即可大幅减少细菌数，疗效优于万古霉素。不仅如此，EVG7在多种器官特异性实验中均表现出优秀的抗菌效果。
毒性测试结果表明，EVG7对哺乳动物细胞无显著毒性，没有突变性或遗传毒性风险，并且对心脏毒性影响较低，具有高血浆稳定性和蛋白结合率。
总的来看，这项研究表明胍基脂糖肽类抗生素在抗菌活性及安全性方面具有显著优势，尤其在金黄色葡萄球菌感染和败血症治疗中表现出卓越潜力，未来可望成为治疗多药耐药革兰氏阳性菌感染的新型候选药物。
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