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在癌症研究领域，虽然说癌细胞直接改邪归正非常不现实，但也确实有一些细胞能够扭转其“不良”形象。近期，中山大学附属第一医院的匡铭、陈志航和尹长军团队在《Cancer Cell》期刊上发表了新研究成果，使得成纤维细胞这种名声不佳的细胞种类有了新的积极意义。研究显示，在结直肠癌肝转移（CRLM）中，存在一类有助于募集B细胞并促进三级淋巴结构（TLS）形成的成纤维细胞。这些细胞能增强抗肿瘤免疫反应，为未来单抗类抗癌药物的开发提供了新思路。
具体来看，这部分成纤维细胞能够产生趋化因子CCL19，从而募集表达CCR7受体的B细胞进入TLS，这些B细胞随后转化为产生IgG类促癌细胞凋亡单抗的浆细胞，从而增强CRLM局部的抗肿瘤免疫反应。概念验证性实验进一步显示，来自浆细胞的IgG抗体具有明确的抗肿瘤活性，这为CRLM的精准治疗提供了新的潜在策略。
肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，CRLM的治疗一直以来都非常棘手。结直肠癌对多种治疗手段都不敏感，免疫治疗也多次受挫，再加上肝脏的强抑制性免疫微环境，挑战可想而知。尽管如此，放弃调动免疫应答显然不是最佳选择，因此研究者们将关注点放在TLS上，因为TLS的出现通常利好免疫治疗。
之前有研究表明，晚期结直肠癌中的TLS主要由辅助性T细胞主宰，不利于抗肿瘤免疫应答。因此，中山大学附属第一医院团队开展了详细的研究，分析了178例CRLM患者的组织病理切片，识别出900多个TLS样结构，并将它们分为成熟淋巴滤泡（FL）和不成熟淋巴细胞聚集（Agg）两类。分析表明，位于肿瘤边缘的外周型TLSs（pTLS）较为普遍，占比80.9%；成熟的pTLSs与患者的总生存率（OS）呈正相关，且与肿瘤微环境的积极特征相关。
随后，研究者通过单细胞测序技术进一步分析了CRLM中TLS的特点，发现TLS存在的CRLM内富集了B细胞和CD8+T细胞，并发现关键免疫细胞亚群主要是IgG+浆细胞，而这些浆细胞由B细胞亚型转化和克隆扩增而来。在缺少TLS的肿瘤中，主要存在的是IgA+浆细胞。
浆细胞的主要功能是产生免疫球蛋白并参与免疫应答。多重荧光免疫组化（mIHC）染色技术显示，在TLS+CRLM中可观察到IgG抗体对癌细胞的包被，这些癌细胞的凋亡标志物caspase-3显著增多，且附近有大量巨噬细胞，证明IgG抗体能增强抗肿瘤免疫应答。进一步的研究表明，体外克隆表达的这些与TLS相关的抗体，能够促进巨噬细胞介导的胞吞作用消灭癌细胞。在多种克隆表达抗体中，mAb6抗体在体外共培养和人源化肠癌小鼠模型中展示了显著的抗肿瘤活性。
研究进一步揭示了促进TLS形成的机制。TLS的形成需要大量募集B细胞，而CRLM中的B细胞特异性地高表达趋化因子受体CCR7。最终，研究者识别出分泌CCL19的关键成纤维细胞亚群（C5_CAF_CCL19），并证实这些细胞的转录谱与二级淋巴结构中的成纤维网状细胞相似，能够在CCL19-CCR7轴上募集B细胞并促进TLS形成。外源性补充CCL19也能起到类似的促TLS形成和抑癌作用。
总的来说，这项研究不仅为成纤维细胞正名，还为CRLM的精准治疗和利用TLS的治疗策略提供了重要启示。未来若能对来自IgG+浆细胞的抗体进行优化升级，将是一个很好的转化方向。让我们拭目以待吧！
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