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2024年8月12日，中山大学附属第一医院肝胆胰外科中心的匡铭教授团队与精准医学研究院尹长军教授合作，在国际著名期刊《Cancer Cell》上发表了一篇题为“CCL19-producing fibroblasts promote tertiary lymphoid structure formation enhancing anti-tumor IgG response in colorectal cancer liver metastasis”的研究论文。该研究揭示了三级淋巴结构（Tertiary lymphoid structures，TLSs）在结直肠癌肝转移（Colorectal cancer liver metastasis, CRLM）中的分布及其临床意义，并且发现在TLS形成中起关键作用的CCL19+成纤维细胞。这项研究首次证明了TLS原位产生的抗体能够介导抗肿瘤免疫，为结直肠癌肝转移的诊断和治疗提供了新的思路。
三级淋巴结构是由B细胞和T细胞等多种免疫细胞在慢性炎症部位形成的异位淋巴组织，广泛存在于肿瘤和自身免疫性疾病中。近年来，研究表明，TLS在多种癌症中与免疫治疗效果和长期预后存在重要关联。然而，TLS在结直肠癌肝转移中的作用尚不明确。深入研究TLS的形成和作用机制对于理解机体抗肿瘤免疫、提高免疫治疗效果以及开发新的治疗策略具有重要意义。
结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症第四大死亡原因。结直肠癌肝转移（CRLM）是结直肠癌治疗中的重点和难点，发病率极高，约50%的结直肠癌患者会发生肝转移，其中70%的患者死于肝转移。尽管免疫治疗在多种肿瘤中已取得显著成果，但对于肝转移的治疗效果有限。深入研究CRLM的肿瘤免疫微环境，有望为肝转移的治疗策略提供新的方向。
在这项研究中，作者回顾性地收集了178例 CRLM患者的临床病理数据，发现TLS主要分布在肿瘤的侵袭边缘，并且存在成熟TLS的患者预后明显优于无成熟TLS的患者。为了进一步探析TLS在抗肿瘤中的具体机制，团队进行了bulk转录组测序、单细胞RNA测序、B细胞受体（BCR）测序以及空间转录组测序。Bulk转录组测序表明，TLS阳性的CRLM中高表达免疫球蛋白相关基因并富集免疫激活通路。在单细胞水平分析中，研究者发现TLS阳性CRLM中IgG类型的浆细胞比例显著增高，并集中分布在TLS周围，相对的，TLS阴性CRLM中的浆细胞主要为IgA亚型。此外，病理切片显示，TLS阳性肿瘤中有更多IgG抗体结合在肿瘤细胞上，这些细胞表现出更高的凋亡特征。
为进一步验证TLS相关抗体的功能，团队从患者癌组织TLS中克隆并表达了全人源化抗体，通过体外共培养和人体化小鼠模型实验，证明了这些抗体具有介导抗肿瘤免疫的能力。
研究团队还鉴定了一群CCL19+成纤维细胞，这些细胞的转录组谱与二级淋巴结构中的成纤维网状细胞相似，能够促进淋巴组织形成。发现这些细胞主要分布在TLS周围，通过CCL19招募CCR7+免疫细胞，促进TLS的形成。在免疫健全的CRLM小鼠模型中，局部补充CCL19可以有效促进TLS形成并抑制肝转移瘤的生长。
综上所述，这项研究深入揭示了TLS在CRLM中的分布及其临床意义，明确了CCL19+成纤维细胞在TLS形成中的关键作用，并首次证明了TLS中产生的抗体具有抗肿瘤能力。这为结直肠癌肝转移的免疫治疗提供了新的研究方向和策略。
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