点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
【导读】
近70%的鼻咽癌(NPC)治疗失败是由于远处转移，但其机制尚未明确。RNA 5-甲基胞嘧啶(m5C)作为一种新兴的基因表达调控方式，在肿瘤进展中起关键作用。然而，关于RNA m5C修饰在鼻咽癌转移中的具体作用尚不充分。
8月8日，中山大学的研究团队在《Cell Death&Disease》期刊上发表了题为“ALYREF promotes the metastasis of nasopharyngeal carcinoma by increasing the stability of NOTCH1 mRNA”的研究论文。研究发现，在鼻咽癌中，m5C阅读器ALYREF显著上调，并与转移和不良预后相关。体内外实验进一步表明，ALYREF过表达能够促进鼻咽癌细胞的转移过程。机制上，m5C修饰的NOTCH1 mRNA确定为ALYREF的靶点，ALYREF通过增强NOTCH1 RNA的稳定性，激活Notch信号通路，从而促进鼻咽癌的转移。这些研究数据揭示了ALYREF在鼻咽癌转移中的关键作用，并为其提供了一个潜在的治疗靶点。
背景知识
鼻咽癌在中国南部、东南亚和北非地区较为高发，具有较高的侵袭性和转移性。尽管局部控制率已提高到95%，但20%~30%的患者仍在治疗后出现远处转移，预后极差。虽然近期在转移机制研究上取得了一些进展，但需要进一步了解潜在的分子机制，以改进远处转移的控制。
表观遗传修饰在多种癌症的发生和进展中起重要作用。5-甲基胞嘧啶（m5C）是一种在20世纪70年代首次报道的常见转录后修饰，在mRNA的稳定性、翻译效率以及核输出方面具有显著功能多种甲基转移酶和去甲基化酶已被证实参与m5C修饰过程。特别是，Aly/REF输出因子在调控m5C修饰的mRNA输出方面显示出潜在功能，并且在肿瘤生长和转移中可能发挥积极作用。然而，其在鼻咽癌中的具体作用尚不明确。
Notch信号通路在决定肿瘤细胞命运中起重要作用。NOTCH1因其在肿瘤中的高突变率而被广泛研究，已知在鼻咽癌中，NOTCH1可增强细胞的侵袭和迁移能力，但具体机制仍不清楚。
ALYREF在鼻咽癌中的功能
为了探究ALYREF在鼻咽癌中的功能，研究人员通过siRNA敲低ALYREF在SUNE1和SUNE2细胞中的表达，随后进行了RNA测序分析。GSEA结果显示，敲低ALYREF抑制了与肿瘤转移相关的基因表达。进一步的研究表明，敲低ALYREF显著减少了SUNE1和SUNE2细胞的侵袭和迁移能力，而过表达ALYREF增加了HK1和HONE1细胞的侵袭和迁移能力。进一步的CCK-8实验显示，ALYREF的表达水平并不影响鼻咽癌细胞的增殖。此外，体内实验结果表明，ALYREF过表达的细胞在小鼠模型中更容易发生肺转移。这些结果均表明ALYREF在鼻咽癌转移中的关键作用。
ALYREF通过激活NOTCH1信号通路发挥作用
为进一步研究ALYREF在鼻咽癌中的分子机制，研究人员利用RNA-Seq数据进行GSEA分析，发现ALYREF与Notch信号通路呈正相关。随后，研究人员通过Flag-RIP实验在HONE1细胞中验证了ALYREF过表达能够增加NOTCH1的蛋白质和mRNA水平，而敲低ALYREF则抑制了NOTCH1的表达。同时，qRT-PCR和西杂交分析显示，敲低ALYREF可显著抑制Notch信号通路的下游靶基因HES1和HEY1的表达。此外，在ALYREF过表达的小鼠模型中，NOTCH1蛋白水平显著升高。为了确认这一机制，研究人员用LY3039478阻断NOTCH1信号通路，结果显示ALYREF过表达的HONE1细胞的侵袭和迁移能力明显减弱。这些结果表明，ALYREF通过激活NOTCH1信号通路促进鼻咽癌转移。
结论
本研究确定了ALYREF作为鼻咽癌中新的致癌基因的重要地位。ALYREF通过m5C依赖的方式激活NOTCH1信号通路，促进鼻咽癌的转移。这一发现为鼻咽癌的治疗提供了新的潜在靶点和生物标志物，并强调了使用LY3039478进行治疗的可能性。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
